Wat is farmakogenomika: 'n volledige gids, gene, voorbeelde en toetse

In onlangse jare het medisyne verskuif van 'n een-grootte-pas-almal-benadering na 'n beslis gepersonaliseerde een, en farmakogenomika is een van die redes. Hierdie dissipline bestudeer Hoe ons genetiese variante die reaksie op medikasie beïnvloed, met die doel om die regte middel, teen die regte dosis en op die regte tyd voor te skryf.

Hierdie paradigmaverskuiwing stel ons in staat om proefneming en foutering in voorskryf te laat vaar en newe-effekte te verminder. Dis geen geringe prestasie nie: Nadelige reaksies op medikasie is 'n openbare gesondheidsprobleem en 'n beduidende oorsaak van hospitalisasies en mortaliteit. Farmakogenomika bied gereedskap om die doeltreffendheid en veiligheid van 'n behandeling te voorspel voordat dit begin word.

Wat is farmakogenomika en waarom is dit belangrik?

Farmakogenomika kombineer die farmakologie (studie van dwelms) en die genomika (die studie van gene en hul funksie) om te verstaan ​​hoe sekere DNS-variante en hul uitdrukking die reaksie op behandelings verander. Dit maak fyn afstemming moontlik medikasie en dosisse gebaseer op genetiese profiel van elke pasiënt.

In die praktyk beteken dit om van 'n "een grootte pas almal"-benadering na 'n presisie-benadering oor te skakel. Baie medikasie werk nie vir almal dieselfde nie. en sommige kan ernstige toksisiteite veroorsaak by diegene wat spesifieke variante dra. Met genetiese inligting kan klinici risiko's verminder en uitkomste verbeter.

Van een-grootte-pas-almal medisyne tot gepersonaliseerde medisyne

Moderne medisyne streef na "die regte middel, teen die regte dosis, op die regte tyd." Om dit te bereik, moet ons die enorme interindividuele veranderlikheid in ag neem. Die reaksie op medisyne hang af van genetiese, epigenetiese en omgewingsfaktore, en die bydrae van elkeen wissel na gelang van die middel.

'n Paradigmatiese voorbeeld is warfarin: die optimale dosis daarvan word deur genetika bepaal (CYP2C9, VKORC1) en deur nie-genetiese veranderlikes soos ouderdom, geslag, gewig, rook of interaksies. Integrasie van al hierdie parameters Verbeter dosisvoorspelling en verminder newe-effekte.

Vandag weet ons dit Meer as 90% van die bevolking dra ten minste een potensieel bruikbare farmakogenetiese variant, en daar is honderde medisyne met farmakogenomiese oorwegings wat deur regulerende owerhede erken word. Dit versterk die kliniese nut van die insluiting van genetika in voorskryf.

Met die oog op die toekoms sal farmakogenomika die sleutel wees tot die verpersoonliking van terapieë in gebiede soos kardiologie, onkologie, neurologie of pulmonologie, en die ontwikkeling van nuwe, veiliger en meer effektiewe medisyne te versnel.

Gene, biomerkers en roetes wat die reaksie bepaal

Genetiese veranderlikheid word gewoonlik gemeet deur biomerkers as enkelnukleotiedpolimorfismes (SNP's). Hierdie variante kan metaboliserende ensieme, reseptore of transporteerders verander, en dus wysig die doeltreffendheid of veiligheid van 'n dwelm.

In metabolisme (fase I), die familie van ensieme CYP450 breek 'n groot aantal geneesmiddels af. Die naamgewing daarvan is gebaseer op familie, subfamilie en ensiem (bv. CYP2E1), en alleliese variante word geannoteer met behulp van 'n "ster"-stelsel (*1, *2, *3…). Veranderinge in hierdie gene genereer metaboliserende fenotipes wat plasmavlakke en kliniese respons bepaal.

In fase II staan ​​glutatioon S-transferases, N-asetieltransferases, uit. CGU, sulfotransferases en metieltransferases soos TPMT of COMT. Variante in hierdie ensieme word geassosieer met spesifieke toksisiteite. Indien eliminasie deur genetika vertraag word, kan 'n middel met 'n nou terapeutiese reeks kan gevaarlike konsentrasies bereik.

Geneesmiddelteikens maak ook saak: polimorfismes in gene wat kodeer vir ontvangers verander hul funksie of uitdrukking en verander sensitiwiteit of risiko van nadelige effekte. Net so, ABC-vervoerders soos P-gp (ABCB1/MDR1) modifiseer absorpsie, verspreiding en eliminasie, wat weefselblootstelling en -respons beïnvloed.

Kortliks, die reaksie op dwelms word verklaar deur die interaksie tussen farmakokinetika (ADME) y farmakodinamika, beide gemoduleer deur die pasiënt se genetika en, soms, deur die tumorgenoom self in onkologie.

Metabolismefenotipes: van ultrasnelle tot stadige

Afhangende van die totale ensiemaktiwiteit, kan 'n individu geklassifiseer word as ultra-vinnige, vinnige, normale, intermediêre of stadige metaboliseerderHierdie etiket is nie per se "goed of sleg" nie: die relevansie daarvan hang af van die middel en of dit aktief of aktief is. prodrug.

As 'n persoon 'n stadige metaboliseerder is van 'n roete wat die middel inaktiveer, kan hulle hoë vlakke ophoop en aanwesig wees. toksisiteitInteendeel, as dieselfde pad 'n prodrug aktiveer, sal 'n stadige metaboliseerder minder aktiewe bestanddeel hê en terapeutiese mislukkingDaarom pas kliniese riglyne aanbevelings aan gebaseer op geneesmiddel en fenotipe.

• Ultrasnelle: skakel die middel baie vinnig om of elimineer dit; hoër of alternatiewe dosisse mag nodig wees indien daar 'n verlies aan doeltreffendheid is.
• Intermediêr/stadigverhoogde blootstelling aan aktiewe middels; risiko van newe-effekte en die behoefte om dosisse te verminder of die middel te vermy.
• Normaalverwagte ensiemaktiwiteit; standaard dosisse word gewoonlik gevolg, terwyl nie-genetiese faktore gemonitor word.

Benewens DNA, word die finale reaksie gemoduleer deur ouderdom, geslag, gewig, dieet, komorbiditeite en polifarmasie, wat metaboliese weë kan induseer of inhibeer en geneesmiddelkonsentrasies kan verander.

Hoe ons navorsing doen: kandidaatgene, GWAS en panele

Daar is twee klassieke strategieë vir die ontdekking van geen-dwelm-assosiasies. Die eerste is die kandidaat-geenstudies, gefokus op metabolisme, vervoer of teikengene, meer ekonomies en direk om genotipe-fenotipe verhoudings te valideer.

Die tweede, die GWAS (genoomwye assosiasiestudies) vergelyk genetiese profiele tussen groepe (gevalle en kontroles) en identifiseer variante wat verband hou met respons, doeltreffendheid of toksisiteit. Met die daling in volgordebepalingskoste, Hierdie studies het bevindinge aangevoer in verskeie terapeutiese gebiede.

In die kliniese laboratorium is volledige genoomvolgordebepaling (WGS) die tegniese ideaal, maar as gevolg van koste word dit tans hoofsaaklik gebruik eksoom (WES) en geteikende panele. 'n Optimale paneel sluit in farmakokinetiese en farmakodinamiese merkers, variante met funksionele bewyse en 'n nuttige populasiefrekwensie vir algemeen gebruikte middels.

Om die praktyk te standaardiseer, is daar gidse en kennisbasisse wat versamel kliniese bewyse en dosisaanbevelings of die keuse van alternatiewe gebaseer op genotipe. Hierdie gidse maak dit makliker om toetsresultate in uitvoerbare terapeutiese besluite te vertaal.

Kliniese voorbeelde waar genetika 'n verskil maak

Sommige scenario's is stewig gevestig. Byvoorbeeld, die klopidogrel Dit is 'n prodrug waarvan die bioaktivering van CYP2C19 afhang. Verlies-van-funksie-variante word geassosieer met laer generasie van aktiewe metaboliet en meer terapeutiese mislukkings; in hierdie gevalle word dit aanbeveel om oor te skakel na 'n ander antiplaatjiemiddel.

die fluoropirimidiene (5-FU, kapesitabien) word beïnvloed deur variante in DPYDVerminderde ensiemaktiwiteit verhoog die risiko van ernstige toksisiteit, en daarom stel baie riglyne voor dosisaanpassings of alternatiewe in draers van risiko-allele.

Met opioïede kan veranderlikheid in CYP-paaie die generering van aktiewe metaboliete verander en die risiko van respiratoriese depressie Indien metabolisme buitengewoon hoog of laag is, afhangende van die middel. Dit illustreer hoe die metaboliserende fenotipe die voordeel-risiko-balans verander.

Nog 'n geval is miopatie met simvastatienVariante in hepatiese transporteerders (bv. SLCO1B1) verminder opname en verhoog die plasmakonsentrasie daarvan, wat gekoppel is aan spierskade en vereis versigtigheid in keuse of dosering.

Verbande tussen sekere HLA's en ernstige velreaksies soos Stevens-Johnson-sindroom of toksiese epidermale nekrolise, en predisposisie vir kwaadaardige hipertermie met verdowingsmiddels in spesifieke genetiese kontekste.

Farmakogenomiese toetsing: wat dit ontleed en hoe dit uitgevoer word

'n Toets kan op speeksel, 'n monddepper of bloed uitgevoer word. Die laboratorium onttrek DNS en analiseer variante wat 'n impak het op medisyne wat deur kliniese riglyne gedek word. Resultate verander nie dwarsdeur die lewe nie (jou genotipe bly), alhoewel interpretasies opgedateer word soos bewyse ontwikkel.

In kliniese praktyk dui verslae gene, genotipes, fenotipes (bv. intermediêre metaboliseerder) en aanbevelings: pas die dosis aan, kies 'n alternatief, of gaan voort met die middel met monitering. Dit is noodsaaklik dat behandelingswysigings altyd aangebring word 'n gesondheidsorgwerker.

Sommige laboratoriums bied omvattende panele aan vir pasiënte wat polifarmasie ondergaan. Hierdie voorkomende benadering maak dit moontlik vermy riskante voorskrifte van die begin van behandeling af, eerder as om te reageer na 'n nadelige gebeurtenis.

Beperkings en uitdagings wat ons nog moet oorkom

Hindernisse bly voortduur: gebrek aan koste-effektiewe laboratoriums, gehaltestandaarde goed gedefinieerde wetlike/etiese riglyne en waarborge, sowel as 'n gaping in professionele persone wat opgelei is om resultate te interpreteer.

Nog 'n algemene beperking is reaksietyd: as toetse na 'n nadelige gebeurtenis uitgevoer word, verloor hulle van hul voorkomende waarde. Vandaar die druk vir voorkomende modelle (voorkomende genotipering) geïntegreer in kliniese geskiedenis en besluitnemingsondersteuningstelsels.

Datavolumes is ook 'n uitdaging: die integrasie, interpretasie en berging van genomiese inligting veilig en met lae koste vereis belegging in infrastruktuur en databestuur.

Laastens is meer nodig kliniese opleiding en maklik-om-te-gebruik gereedskap. Bewyse versamel vinnig, maar om dit in duidelike kliniese besluite te omskep, is die kritieke stap om farmakogenomika roetine te maak.

Farmakogenomika vs. farmakogenetika: hulle is nie dieselfde ding nie.

La farmakogenetika verwys na hoe variasies in spesifieke gene metabolisme en reaksie op 'n geneesmiddel beïnvloed. farmakogenomika Dit verbreed die fokus na die hele genoom en, benewens veranderinge in DNS, inkorporeer dit aspekte van geen-ekspressie wat die farmakologiese reaksie moduleer.

In die literatuur is beide terme jare lank uitruilbaar gebruik, maar die opkoms van genomika het 'n ... gekonsolideer. meer presiese onderskeidingFarmakogenetika is 'n deel van farmakogenomika, nie 'n sinoniem daarvan nie.

Wanneer om 'n farmakogenomiese toets aan te vra

Dit is veral nuttig voordat u met medikasie begin hoë risiko van toksisiteit gekoppel aan bekende variante (bv. tiopuriene en TPMT/NUDT15; fluoropirimidiene en DPYD; karbamazepien en HLA), in terapeutiese mislukkings onverklaarbaar of wanneer polifarmasie beplan word.

Dit is ook redelik by pasiënte by wie veelvuldige blootstellings aan geneesmiddels oor tyd verwag word: 'n Genetiese resultaat is lewenslank geldig en kan elke keer geraadpleeg word wanneer 'n voorskrif gemaak word..

Om hul waarde te maksimeer, moet die resultate geïntegreer word in die elektroniese mediese rekord met waarskuwings en besluitnemingsreëls, en vergesel van opleiding vir die gesondheidsorgspan.

Farmakogenomika, goed geïmplementeer, tree op as 'n bykomende sekuriteitslaag wat bydra tot kliniese oordeel, klassieke farmakologie en pasiëntvoorkeure om die beste terapeutiese opsie te lei.

Bewyse en tegnologie vorder vinnig, en daarmee saam die moontlikheid dat elke persoon 'n behandeling ontvang wat meer op hul biologie afgestem is. Met opgeleide spanne, duidelike riglyne en geïntegreerde data, Presisievoorskrif sal nie meer die uitsondering wees nie om algemene praktyk te word.