Šta je farmakogenomika: kompletan vodič, geni, primjeri i testovi

Posljednjih godina, medicina se promijenila od univerzalnog pristupa ka izrazito personaliziranom, a farmakogenomika je jedan od razloga za to. Ova disciplina proučava Kako naše genetske varijante utiču na odgovor na lijekove, s ciljem propisivanja pravog lijeka, u pravoj dozi i u pravo vrijeme.

Ova promjena paradigme nam omogućava da napustimo metodu pokušaja i grešaka u propisivanju lijekova i smanjimo neželjene reakcije. To nije mali podvig: Neželjene reakcije na lijekove su problem javnog zdravlja i značajan uzrok hospitalizacija i smrtnosti. Farmakogenomika nudi alate za predviđanje efikasnosti i sigurnosti liječenja prije njegovog početka.

Šta je farmakogenomika i zašto je važna?

Farmakogenomika kombinuje farmakologija (proučavanje lijekova) i genomika (proučavanje gena i njihove funkcije) kako bi se razumjelo kako određene varijante DNK i njihova ekspresija mijenjaju odgovor na tretmane. To omogućava fino podešavanje lijekovi i doze na osnovu genetskog profila svakog pacijenta.

U praksi, to znači prelazak sa pristupa "univerzalnog rješenja" na precizan pristup. Mnogi lijekovi ne djeluju isto kod svih. a neki mogu izazvati ozbiljne toksičnosti kod onih koji nose specifične varijante. Pomoću genetskih informacija, kliničari mogu smanjiti rizike i poboljšati ishode.

Od univerzalnog lijeka do personalizirane medicine

Moderna medicina teži "pravom lijeku, u pravoj dozi, u pravo vrijeme." Da bismo to postigli, moramo uzeti u obzir ogromnu interindividualnu varijabilnost. Odgovor na lijekove zavisi od genetskih, epigenetskih i faktora okoline, a doprinos svakog od njih varira ovisno o lijeku.

Paradigmatski primjer je varfarin: njegova optimalna doza je uslovljena genetikom (CYP2C9, VKORC1) i negenetskim varijablama kao što su dob, spol, težina, pušenje ili interakcije. Integriranjem svih ovih parametara Poboljšava predviđanje doze i smanjuje neželjene događaje.

Danas to znamo Više od 90% populacije nosi barem jednu potencijalno aktivnu farmakogenetičku varijantu., a postoje stotine lijekova s ​​farmakogenomskim razmatranjima koja su priznala regulatorna tijela. Ovo pojačava kliničku korisnost uključivanja genetike u propisivanje lijekova.

Gledajući u budućnost, farmakogenomika će biti ključna za personalizaciju terapija u područjima kao što su kardiologija, onkologija, neurologija ili pulmologija, i ubrzati razvoj novih, sigurnijih i efikasnijih lijekova.

Geni, biomarkeri i putevi koji određuju odgovor

Genetska varijabilnost se obično mjeri biomarkeri kao polimorfizmi jednog nukleotida (SNP). Ove varijante mogu promijeniti metabolizirajuće enzime, receptore ili transportere, i tako mijenjati efikasnost ili sigurnost od droge.

U metabolizmu (faza I), porodica enzima CYP450 razgrađuje veliki broj lijekova. Njegova nomenklatura se zasniva na porodici, podfamiliji i enzimu (npr. CYP2E1), a alelne varijante su označene pomoću sistema "zvijezda" (*1, *2, *3…). Promjene u ovim genima generiraju metabolizirajući fenotipovi koji određuju nivoe u plazmi i klinički odgovor.

U fazi II, ističu se glutation S-transferaze, N-acetiltransferaze. CGUsulfotransferaze i metiltransferaze kao što su TPMT ili COMT. Varijante ovih enzima povezane su sa specifičnim toksičnostima. Ako je eliminacija usporena genetikom, lijek s uskim terapijskim rasponom može dostići opasne koncentracije.

Ciljevi lijekova su također važni: polimorfizmi u genima koji kodiraju za prijemnicima mijenjaju njihovu funkciju ili ekspresiju i mijenjaju osjetljivost ili rizik od neželjenih efekata. Slično tome, ABC transporteri poput P-gp (ABCB1/MDR1) mijenjaju apsorpciju, distribuciju i eliminaciju, utičući na izloženost tkivu i odgovor tkiva.

Ukratko, reakcija na lijekove objašnjava se interakcijom između farmakokinetika (ADME) y farmakodinamika, modulirane i genetikom pacijenta i, ponekad, samim genomom tumora u onkologiji.

Fenotipovi metabolizma: od ultrabrzog do sporog

U zavisnosti od ukupne enzimske aktivnosti, pojedinac se može klasifikovati kao ultrabrzi, brzi, normalni, srednji ili spori metabolizatorOva oznaka sama po sebi nije "dobra ili loša": njena relevantnost zavisi od lijeka i od toga da li je aktivan ili prolijek.

Ako osoba sporo metabolizira lijek putem koji inaktivira, može akumulirati visoke nivoe i prezentirati toksičnostNaprotiv, ako isti taj put aktivira prolijek, osoba sa sporim metabolizmom će imati manje aktivnog sastojka i terapijski neuspjehZato kliničke smjernice prilagođavaju preporuke na osnovu lijeka i fenotipa.

• UltrabrzoVrlo brzo pretvara ili eliminira lijek; mogu biti potrebne veće ili alternativne doze ako dođe do gubitka efikasnosti.
• Srednje/sporopovećana izloženost aktivnim lijekovima; rizik od neželjenih događaja i potreba za smanjenjem doze ili izbjegavanjem lijeka.
• normalanočekivana aktivnost enzima; obično se slijede standardne doze, uz praćenje negenetskih faktora.

Pored DNK, konačni odgovor je moduliran i dob, spol, težina, prehrana, komorbiditeti i polifarmacija, koji mogu inducirati ili inhibirati metaboličke puteve i promijeniti koncentracije lijekova.

Kako istražujemo: kandidatski geni, GWAS i paneli

Postoje dvije klasične strategije za otkrivanje povezanosti gena i lijekova. Prva je studije gena kandidata, fokusiran na metabolizam, transport ili ciljne gene, ekonomičniji i direktniji za validaciju odnosa genotip-fenotip.

Drugo, GWAS (studije asocijacije na nivou cijelog genoma) upoređuju genetske profile između grupa (slučajeva i kontrola) i identifikuju varijante povezane sa odgovorom, efikasnošću ili toksičnošću. S padom troškova sekvenciranja, Ove studije su dovele do otkrića u više terapijskih područja.

U kliničkoj laboratoriji, sekvenciranje cijelog genoma (WGS) je tehnički ideal, ali zbog cijene se trenutno prvenstveno koristi... egzom (WES) i ciljane panele. Optimalni panel uključuje farmakokinetički i farmakodinamički markeri, varijante s funkcionalnim dokazima i korisnom populacijskom učestalošću za često korištene lijekove.

Da bi se standardizirala praksa, postoje vodiči i baze znanja koje prikupljaju klinički dokazi i preporuke za doziranje ili odabir alternativa na osnovu genotipa. Ovi vodiči olakšavaju prevođenje rezultata testova u praktične terapijske odluke.

Klinički primjeri gdje genetika čini razliku

Neki scenariji su čvrsto utvrđeni. Na primjer, klopidogrel To je prolijek čija bioaktivacija zavisi od CYP2C19. Varijante gubitka funkcije povezane su sa niža generacija aktivnog metabolita i više terapijskih neuspjeha; u tim slučajevima preporučuje se prelazak na drugi antitrombocitni agens.

u fluoropirimidini (5-FU, kapecitabin) su pogođeni varijantama u DPYDSmanjena aktivnost enzima povećava rizik od teške toksičnosti, zbog čega mnoge smjernice predlažu prilagođavanje doze ili alternative kod nosioca rizičnih alela.

Kod opioida, varijabilnost u CYP putevima može promijeniti stvaranje aktivnih metabolita i povećati rizik od respiratorna depresija Ako je metabolizam neuobičajeno visok ili nizak, ovisno o lijeku. Ovo ilustruje kako metabolizirajući fenotip mijenja odnos koristi i rizika.

Drugi slučaj je miopatija sa simvastatinaVarijante u hepatičkim transporterima (npr. SLCO1B1) smanjuju unos i povećavaju njegovu koncentraciju u plazmi, što je povezano sa oštećenje mišića i zahtijeva oprez pri izboru ili doziranju.

Povezanost između određenih HLA i teške kožne reakcije kao što su Stevens-Johnsonov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza, i predispozicija za maligna hipertermija s anestetičkim sredstvima u specifičnim genetskim kontekstima.

Farmakogenomsko testiranje: šta analizira i kako se izvodi

Test se može provesti na slini, brisu usta ili krvi. Laboratorija ekstrahuje DNK i analizira varijante koje utiču na lijekove obuhvaćene kliničkim smjernicama. Rezultati se ne mijenjaju tokom cijelog života (vaš genotip ostaje), iako se interpretacije ažuriraju kako se dokazi razvijaju.

U kliničkoj praksi, izvještaji ukazuju na gene, genotipove, fenotipove (npr. srednji metabolizator) i preporuke: prilagoditi dozu, odabrati alternativu ili nastaviti s lijekom uz praćenje. Od vitalnog je značaja da se uvijek vrše modifikacije liječenja zdravstveni radnik.

Neke laboratorije nude sveobuhvatne panele za pacijente koji se podvrgavaju polifarmaciji. Ovaj preventivni pristup omogućava izbjegavajte rizične recepte od početka liječenja, umjesto da se reaguje nakon neželjenog događaja.

Ograničenja i izazovi koje još uvijek moramo savladati

Prepreke i dalje postoje: nedostatak isplativih laboratorija, standardi kvaliteta dobro definirane pravne/etičke smjernice i garancije, kao i nedostatak stručnjaka obučenih za tumačenje rezultata.

Još jedno uobičajeno ograničenje je vrijeme odziva: ako se testovi izvode nakon neželjenog događaja, gube dio svoje preventivne vrijednosti. Otuda i pritisak za preventivni modeli (preventivno genotipiziranje) integrirano u kliničku anamnezu i sisteme za podršku odlučivanju.

Količina podataka također predstavlja izazov: sigurno integriranje, tumačenje i pohranjivanje genomskih informacija low cost zahtijeva ulaganja u infrastrukturu i upravljanje podacima.

Konačno, potrebno je više klinička obuka i alate koji su jednostavni za korištenje. Dokazi se brzo akumuliraju, ali njihovo pretvaranje u jasne kliničke odluke ključni je korak ka tome da farmakogenomika postane rutinska.

Farmakogenomika vs. farmakogenetika: to nije ista stvar.

La farmakogenetika odnosi se na to kako varijacije u specifičnim genima utiču na metabolizam i odgovor na lijek. farmakogenomika Proširuje fokus na cijeli genom i, pored promjena u DNK, uključuje aspekte ekspresija gena koji moduliraju farmakološki odgovor.

U literaturi su se oba termina godinama koristila naizmjenično, ali je uspon genomike učvrstio preciznije razlikovanjeFarmakogenetika je dio farmakogenomike, a ne njen sinonim.

Kada zatražiti farmakogenomski test

Posebno je korisno prije početka uzimanja lijekova visok rizik od toksičnosti povezani s poznatim varijantama (npr. tiopurini i TPMT/NUDT15; fluoropirimidini i DPYD; karbamazepin i HLA), u terapijski neuspjesi neobjašnjivo ili kada se planira polifarmacija.

Također je razumno kod pacijenata kod kojih se očekuje višestruka izloženost lijekovima tokom vremena: Genetski rezultat je važeći doživotno i može se konsultovati svaki put kada se izdaje recept..

Da bi se maksimizirala njihova vrijednost, rezultati moraju biti integrirani u elektronski medicinski karton s upozorenjima i pravilima odlučivanja, a uz to je provedena i obuka za zdravstveni tim.

Farmakogenomika, dobro implementirana, djeluje kao dodatni sloj sigurnosti koji doprinosi kliničkoj prosudbi, klasičnu farmakologiju i preferencije pacijenta kako bi se odredila najbolja terapijska opcija.

Dokazi i tehnologija brzo napreduju, a s njima i mogućnost da svaka osoba primi tretman koji je više prilagođen njenoj biologiji. Uz obučene timove, jasne smjernice i integrirane podatke, Precizni recept više neće biti izuzetak da postane uobičajena praksa.