Què és la farmacogenòmica: guia completa, gens, exemples i proves

En els darrers anys, la medicina ha passat d'un enfocament de talla única a un altre decididament personalitzat, i la farmacogenòmica n'és una de les raons. Aquesta disciplina estudia com les nostres variants genètiques influeixen en la resposta als medicaments, amb l'objectiu de prescriure el fàrmac adequat, a la dosi adequada i en el moment oportú.

Aquest canvi de paradigma permet abandonar l'assaig i l'error en la prescripció i reduir reaccions adverses. No és fútil: les reaccions adverses a medicaments suposen un problema de salut pública i una causa rellevant d'hospitalitzacions i de mortalitat. La farmacogenòmica ofereix eines per anticipar l'eficàcia i la seguretat d'un tractament abans d'iniciar-lo.

Què és la farmacogenòmica i per què importa

La farmacogenòmica combina la farmacologia (estudi dels fàrmacs) i la genòmica (estudi dels gens i la seva funció) per comprendre com certes variants de l'ADN i la seva expressió modifiquen la resposta als tractaments. Gràcies a això, es poden ajustar medicaments i dosis en funció del perfil genètic de cada pacient.

A la pràctica, això implica passar del «mateix fàrmac per a tots» a un enfocament de precisió. Molts medicaments no funcionen igual a totes les persones i alguns poden causar toxicitats greus en els que porten variants concretes. Amb informació genètica, el clínic pot reduir riscs i millorar resultats.

De la medicina de talla única a la medicina personalitzada

La medicina moderna persegueix «el fàrmac correcte, a la dosi correcta, en el moment correcte». Per aconseguir-ho cal considerar l'enorme variabilitat interindividual. La resposta a fàrmacs depèn de factors genètics, epigenètics i ambientals, i la contribució de cadascun varia segons el medicament.

Un exemple paradigmàtic és la warfarina: la seva dosi òptima està condicionada per genètica (CYP2C9, VKORC1) i per variables no genètiques com edat, sexe, pes, tabaquisme o interaccions. Integrar tots aquests paràmetres millora la predicció de dosis i redueix esdeveniments adversos.

Avui sabem que més del 90% de la població porta almenys una variant farmacogenètica potencialment accionable, i que hi ha centenars de fàrmacs amb consideracions farmacogenòmiques reconegudes per autoritats regulatòries. Això reforça la utilitat clínica dincorporar la genètica a la prescripció.

Mirant al futur, la farmacogenòmica serà clau per personalitzar teràpies en àmbits com cardiologia, oncologia, neurologia o pneumologia, i accelerar el desenvolupament de nous fàrmacs més segurs i eficaços.

Gens, biomarcadors i vies que determinen la resposta

La variabilitat genètica sol mesurar-se mitjançant biomarcadors com a polimorfismes d'un sol nucleòtid (SNP). Aquestes variants poden alterar enzims metabolitzadors, receptors o transportadors, i amb això modificar l'eficàcia o la seguretat d'un fàrmac.

Al metabolisme (fase I), la família d'enzims CYP450 descompon un gran nombre de medicaments. La seva nomenclatura obeeix a família, subfamília i enzim (p. ex., CYP2E1), i les variants al·lèliques s'anoten amb sistema d'estrelles (*1, *2, *3…). Canvis en aquests gens generen fenotips de metabolització que condicionen nivells plasmàtics i resposta clínica.

En fase II, destaquen glutatió S-transferases, N-acetiltransferases, UGT, sulfotransferases i metiltransferases com TPMT o COMT. Variants en aquests enzims s'associen amb toxicitats específiques. Si l'eliminació s'alenteix per genètica, un fàrmac amb estret rang terapèutic pot assolir concentracions perilloses.

Les dianes farmacològiques també importen: polimorfismes en gens que codifiquen receptors alteren la funció o l'expressió i canvien sensibilitat o risc d'efectes adversos. De la mateixa manera, transportadors ABC com a P-gp (ABCB1/MDR1) modifiquen absorció, distribució i eliminació, afectant exposició tissular i resposta.

En resum, la resposta a fàrmacs s'explica per la interacció entre farmacocinètica (ADME) y farmacodinàmica, ambdues modulades per la genètica del pacient i, de vegades, pel propi genoma del tumor en oncologia.

Fenotips de metabolització: de l'ultraràpid al lent

Segons l'activitat enzimàtica agregada, un individu es pot classificar com metabolitzador ultraràpid, ràpid, normal, intermedi o lent. Aquesta etiqueta no és «bona o dolenta» per se: la seva rellevància depèn del fàrmac i de si aquest és actiu o profàrmac.

Si una persona és metabolitzadora lenta d'una via que inactiva el fàrmac, podria acumular nivells alts i presentar toxicitat. Per contra, si aquesta mateixa via activa un profàrmac, un metabolitzador lent tindrà menys principi actiu i fallada terapèutica. Per això les guies clíniques ajusten recomanacions segons el fàrmac i el fenotip.

• Ultraràpid: converteix el fàrmac o ho elimina amb molta rapidesa; pot requerir dosis més grans o alternatives si hi ha pèrdua d'eficàcia.
• Intermedi/lent: major exposició a fàrmacs actius; risc desdeveniments adversos i necessitat de reduir dosis o evitar el fàrmac.
• normal: activitat enzimàtica esperada; sol seguir dosis estàndard, vigilant factors no genètics.

A més de l'ADN, la resposta final està modulada per edat, sexe, pes, dieta, comorbiditats i polifarmàcia, que poden induir o inhibir vies metabòliques i alterar la concentració dels fàrmacs.

Com investiguem: gens candidats, GWAS i panells

Hi ha dues estratègies clàssiques per descobrir associacions gen-fàrmac. La primera són els estudis de gens candidats, centrats en gens de metabolisme, transport o diana, més econòmics i directes per validar relacions genotip–fenotip.

La segona, els GWAS (estudis d'associació de tot el genoma), comparen perfils genètics entre grups (casos i controls) i assenyalen variants associades a resposta, eficàcia o toxicitat. Amb la caiguda de costos de seqüenciació, aquests estudis han impulsat troballes en múltiples àrees terapèutiques.

Al laboratori clínic, la seqüenciació del genoma complet (WGS) és l'ideal tècnic, però per cost avui es fan servir sobretot exoma (WES) i panells dirigits. Un panell òptim inclou marcadors farmacocinètics i farmacodinàmics, variants amb evidència funcional i una freqüència poblacional útil per als fàrmacs dús comú.

Per estandarditzar la pràctica, hi ha guies i bases de coneixement que recullen evidència clínica i recomanacions de dosificació o selecció d'alternatives segons el genotip. Aquestes guies faciliten que els resultats de les proves es tradueixin en decisions terapèutiques accionables.

Exemples clínics on la genètica marca la diferència

Alguns escenaris estan fermament establerts. Per exemple, el clopidogrel és un profàrmac la bioactivació del qual depèn de CYP2C19. Variants de pèrdua de funció s'associen amb menor generació de metabòlit actiu i més errors terapèutics; en aquests casos es recomana canviar una altra antiagregació.

Les fluoropirimidines (5-FU, capecitabina) es veuen afectades per variants a DPYD: una activitat enzimàtica reduïda augmenta el risc de toxicitat severa, motiu pel qual moltes guies proposen ajustaments de dosis o alternatives en portadors d'al·lels de risc.

Amb opioides, la variabilitat en vies CYP pot alterar la generació de metabòlits actius i incrementar el risc de depressió respiratòria si el metabolisme és inusualment alt o baix segons el fàrmac. Això il·lustra com el fenotip de metabolització canvia el balanç benefici–risc.

Un altre cas és la miopatia amb simvastatina: variants en transportadors hepàtics (p. ex., SLCO1B1) redueixen la captació i eleven la seva concentració plasmàtica, cosa que s'ha vinculat a dany muscular i requereix precaució en lelecció o dosificació.

També es coneixen associacions entre certs HLA i reaccions cutànies greus com la síndrome de Stevens-Johnson o la necròlisi epidèrmica tòxica, i predisposició a hipertèrmia maligna amb agents anestèsics en contextos genètics específics.

Proves farmacogenòmiques: què analitzen i com es fan

Una prova es pot fer amb saliva, frotis bucal o sang. El laboratori extreu ADN i analitza variants amb impacte en fàrmacs coberts per guies clíniques. Els resultats no canvien al llarg de la vida (el teu genotip roman), encara que les interpretacions s'actualitzen a mesura que avança l'evidència.

A la pràctica clínica, els informes indiquen gens, genotips, fenotips (p. ex., metabolitzador intermedi) i recomanacions: ajustar dosis, triar alternativa o mantenir el fàrmac amb vigilància. És vital que la modificació del tractament la faci sempre un professional sanitari.

Alguns laboratoris ofereixen panells amplis per a pacients en polifarmàcia. Aquesta aproximació preventiva permet evitar prescripcions de risc des del començament del tractament, en lloc de reaccionar després d'un esdeveniment advers.

Limitacions i reptes que encara hem de superar

Persisteixen barreres: manca de laboratoris cost-efectius, estàndards de qualitat ben definits, guies i garanties legals/ètiques, així com una bretxa de professionals capacitats per interpretar resultats.

Una altra limitació freqüent és el temps de resposta: si les proves es fan després d'un esdeveniment advers, perden part del valor preventiu. Per això l'impuls als models preemptius (genotipat preventiu) integrats en història clínica i sistemes de suport a la decisió.

Els volums de dades també són un desafiament: integrar, interpretar i emmagatzemar informació genòmica de forma segura i amb baix cost requereix inversió en infraestructura i governança de dades.

Finalment, cal més formació clínica i eines dús senzill. L'evidència s'acumula ràpidament, però convertir-la en decisions clares en consulta és la baula crítica perquè la farmacogenòmica sigui rutina.

Farmacogenòmica vs farmacogenètica: no és el mateix

La farmacogenètica es refereix a com variacions en gens concrets afecten el metabolisme i la resposta a un fàrmac. La farmacogenòmica amplia el focus a tot el genoma i, a més de canvis en ADN, incorpora aspectes de expressió gènica que modulen la resposta farmacològica.

A la literatura, tots dos termes es van usar de forma intercanviable durant anys, però l'auge de la genòmica ha consolidat una distinció més precisa: farmacogenètica és una part de la farmacogenòmica, no el seu sinònim.

Quan sol·licitar una prova farmacogenòmica

És especialment útil abans d'iniciar fàrmacs amb alt risc de toxicitat lligada a variants conegudes (p. ex., tiopurines i TPMT/NUDT15; fluoropirimidines i DPID; carbamazepina i HLA), a fallades terapèutiques inexplicables o quan es planifica polifarmàcia.

També és raonable en pacients en què s'anticipen múltiples exposicions a medicaments al llarg del temps: un resultat genètic serveix de per vida i es pot consultar cada vegada que es prescriu.

Per maximitzar el seu valor, els resultats han d'estar integrats a la història clínica electrònica amb alertes i regles de decisió, i acompanyar-se de formació a l'equip assistencial.

La farmacogenòmica, ben implantada, actua com una capa de seguretat addicional que se suma al judici clínic, la farmacologia clàssica i les preferències del pacient per guiar la millor opció terapèutica.

L'evidència i la tecnologia avancen ràpidament, i amb elles la possibilitat que cada persona rebi un tractament més ajustat a la seva biologia. Amb equips formats, guies clares i dades integrades, la prescripció de precisió deixarà de ser-ne l'excepció per esdevenir pràctica habitual.