Chì ghjè a farmacogenomica: una guida cumpleta, geni, esempi è testi

In l'ultimi anni, a medicina hè passata da un approcciu unicu per tutti à unu decisamente persunalizatu, è a farmacogenomica hè una di e ragioni. Sta disciplina studia Cumu e nostre varianti genetiche influenzanu a risposta à i medicamenti, cù l'obiettivu di prescrive a medicina ghjusta, à a dosa ghjusta è à u mumentu ghjustu.

Stu cambiamentu di paradigma ci permette di abbandunà a prova è l'errore in a prescrizione è di riduce e reazzioni avverse. Ùn hè micca una piccula impresa: L'effetti secundarii di i medicamenti sò un prublema di salute publica è una causa significativa di uspitalisazioni è mortalità. A farmacogenomica offre strumenti per prevede l'efficacia è a sicurezza di un trattamentu prima di inizià lu.

Chì ghjè a farmacogenomica è perchè hè impurtante?

A farmacogenomica combina i farmaculugia (studiu di e droghe) è u genomica (u studiu di i geni è di a so funzione) per capisce cumu certe varianti di DNA è a so espressione mudificanu a risposta à i trattamenti. Questu permette una messa à puntu fine medicazione è dosi basate nantu à u prufilu geneticu di ogni paziente.

In pratica, questu significa passà da un approcciu "taglia unica" à un approcciu di precisione. Parechji medicamenti ùn funzionanu micca listessi per tutti. è certi ponu causà tossicità gravi in ​​quelli chì portanu varianti specifiche. Cù l'infurmazioni genetiche, i medichi ponu riduce i risichi è migliurà i risultati.

Da a medicina unica à a medicina persunalizata

A medicina muderna cerca "a droga ghjusta, à a dosa ghjusta, à u mumentu ghjustu". Per ghjunghje à questu scopu, duvemu cunsiderà l'enorme variabilità interindividuale. A risposta à i farmaci dipende da fattori genetichi, epigenetici è ambientali, è u cuntributu di ognunu varieghja secondu a droga.

Un esempiu paradigmaticu hè a warfarina: a so dosa ottima hè cundiziunata da a genetica (CYP2C9, VKORC1) è da variabili non genetiche cum'è l'età, u sessu, u pesu, u fumu, o l'interazzione. Integrazione di tutti questi parametri Migliora a previsione di a dosa è riduce l'effetti avversi.

Oghje a sapemu Più di u 90% di a pupulazione porta almenu una variante farmacogenetica potenzialmente azionabile, è ci sò centinaie di medicinali cù cunsiderazioni farmacogenomiche ricunnisciute da l'autorità regulatorie. Questu rinforza l'utilità clinica di l'integrazione di a genetica in a prescrizione.

Guardendu versu u futuru, a farmacogenomica serà chjave per persunalizà e terapie in settori cum'è cardiologia, oncologia, neurologia o pneumologia, è accelerà u sviluppu di novi medicinali più sicuri è più efficaci.

Geni, biomarcatori è vie chì determinanu a risposta

A variabilità genetica hè generalmente misurata da biomarcatori cum'è polimorfismi di nucleotidi singuli (SNP). Queste varianti ponu alterà l'enzimi metabolizanti, i receptori o i trasportatori, è cusì mudificà l'efficacia o a sicurezza di una droga.

In u metabolismu (fase I), a famiglia di enzimi CYP450 scumpone un gran numeru di droghe. A so nomenclatura hè basata annantu à a famiglia, a sottufamiglia è l'enzima (per esempiu, CYP2E1), è e varianti alleliche sò annotate aduprendu un sistema "stella" (*1, *2, *3…). I cambiamenti in questi geni generanu fenotipi metabolizanti chì determinanu i livelli plasmatici è a risposta clinica.

In a fase II, si distinguenu e glutatione S-transferasi, N-acetiltransferasi. CGU, sulfotransferasi è metiltransferasi cum'è TPMT o COMT. E varianti di sti enzimi sò assuciate à tossicità specifiche. Sè l'eliminazione hè rallentata da a genetica, una droga cù una gamma terapeutica stretta pò ghjunghje à cuncentrazioni periculose.

I bersagli di i medicinali sò ancu impurtanti: i polimorfismi in i geni chì codificanu per riciventi alteranu a so funzione o espressione è cambianu a sensibilità o u risicu di effetti avversi. In listessu modu, Trasportatori ABC cum'è P-gp (ABCB1/MDR1) mudificanu l'assorbimentu, a distribuzione è l'eliminazione, affettendu l'esposizione è a risposta di i tessuti.

In breve, a risposta à e droghe hè spiegata da l'interazione trà farmacocinetica (ADME) y farmacodinamica, tramindui modulati da a genetica di u paziente è, qualchì volta, da u genomu tumorale stessu in oncologia.

Fenotipi di u metabolismu: da ultra-rapidu à lentu

Sicondu l'attività enzimatica aggregata, un individuu pò esse classificatu cum'è metabolizatore ultra-rapidu, rapidu, nurmale, intermediu o lentuQuesta etichetta ùn hè micca "bona o cattiva" in sè: a so rilevanza dipende da a droga è s'ella hè attiva o prodroga.

Sè una persona hè un metabolizatore lentu di una via chì inattiva a droga, puderia accumulà livelli elevati è prisentà tossicitàÀ u cuntrariu, s'è a listessa via attiva una prodroga, un metabolizatore lentu avarà menu ingrediente attivu è fallimentu terapeuticuHè per quessa chì e linee guida cliniche aghjustanu e raccomandazioni in basa à a droga è à u fenotipu.

• Ultravelocecunverte o elimina a droga assai rapidamente; pò richiede dosi più alte o alternative s'ellu ci hè una perdita d'efficacia.
• Intermediu/lentu: esposizione aumentata à i medicinali attivi; risicu d'effetti secundarii è necessità di riduce e dosi o d'evità u medicamentu.
• nurmale: attività enzimatica prevista; e dosi standard sò generalmente seguite, monitorizendu i fattori non genetichi.

In più di u DNA, a risposta finale hè modulata da età, sessu, pesu, dieta, comorbidità è polifarmacia, chì ponu induce o inibisce e vie metaboliche è alterà e concentrazioni di i medicinali.

Cumu facemu ricerche: geni candidati, GWAS è pannelli

Ci sò duie strategie classiche per scopre l'associazioni gene-droga. A prima hè a studii di geni candidati, cuncentratu nantu à u metabolismu, u trasportu o i geni bersagli, più ecunomicu è direttu per validà e relazioni genotipu-fenotipu.

U secondu, u GWAS (studii d'associazione à livellu di genomu) paragunanu i profili genetichi trà i gruppi (casi è cuntrolli) è identificanu e varianti assuciate à a risposta, l'efficacia o a tossicità. Cù a calata di i costi di sequenziamentu, Questi studii anu purtatu à risultati in parechje zone terapeutiche.

In u laburatoriu clinicu, u sequenziamentu di u genomu interu (WGS) hè l'ideale tecnicu, ma per via di u costu hè attualmente adupratu principalmente. esoma (WES) è pannelli mirati. Un pannellu ottimale include marcatori farmacocinetici è farmacodinamici, varianti cù evidenza funzionale è una frequenza di pupulazione utile per i medicinali cumunamente usati.

Per standardizà a pratica, ci sò guide è basi di cunniscenza chì raccolgenu evidenza clinica è raccomandazioni di dosaggio o selezzione di alternative basate nantu à u genotipu. Queste guide facilitanu a traduzzione di i risultati di i testi in decisioni terapeutiche attuabili.

Esempi clinichi induve a genetica face a differenza

Certi scenarii sò fermamente stabiliti. Per esempiu, u clopidogrel Hè una prodroga a cui bioattivazione dipende da CYP2C19. E varianti di perdita di funzione sò assuciate à generazione più bassa di metaboliti attivi è più fallimenti terapeutichi; in questi casi, hè cunsigliatu di passà à un altru agente antipiastrinicu.

l fluoropirimidine (5-FU, capecitabina) sò affettati da varianti in DPYDL'attività enzimatica ridotta aumenta u risicu di tossicità severa, hè per quessa chì parechje linee guida pruponenu aghjustamenti di dosi o alternative in i purtatori di alleli di risicu.

Cù l'opioidi, a variabilità di e vie CYP pò alterà a generazione di metaboliti attivi è aumentà u risicu di depressione respiratoria Sè u metabolismu hè insolitamente altu o bassu secondu a droga. Questu illustra cumu u fenotipu metabolizante cambia l'equilibriu benefiziu-risicu.

Un altru casu hè a miopatia cù simvastatinaE varianti di i trasportatori epatici (per esempiu, SLCO1B1) riducenu l'assorbimentu è aumentanu a so concentrazione plasmatica, ciò chì hè statu ligatu à danni musculari è richiede prudenza in a scelta o in u dosaggio.

Associazioni trà certi HLA è riazzioni severi di a pelle cum'è a sindrome di Stevens-Johnson o a necrolisi epidermica tossica, è a predisposizione à ipertermia maligna cù agenti anestetichi in cuntesti genetichi specifici.

Test farmacogenomicu: ciò chì analizza è cumu si esegue

Un test pò esse realizatu nantu à a saliva, un tampone buccale o u sangue. U laburatoriu estrae u DNA è analizza e varianti chì anu un impattu nantu à i medicinali cuparti da e linee guida cliniche. I risultati ùn cambianu micca in tutta a vita (u vostru genotipu ferma), ancu s'è l'interpretazioni sò aghjurnate à misura chì l'evidenza evolve.

In a pratica clinica, i rapporti indicanu geni, genotipi, fenotipi (per esempiu, metabolizatore intermediu) è raccomandazioni: aghjustà a dosa, sceglie un'alternativa, o cuntinuà a droga cù u monitoraghju. Hè vitale chì e mudificazioni di trattamentu sianu sempre fatte. un prufessiunale di a salute.

Certi laboratori offrenu pannelli cumpleti per i pazienti chì seguitanu a polifarmacia. Questu approcciu preventivu permette evità prescrizioni risicate da u principiu di u trattamentu, invece di reagisce dopu à un avvenimentu avversu.

Limitazioni è sfide chì ci vole ancu à superà

L'ostaculi persistenu: mancanza di laboratori rentabili, standard di qualità linee guida è garanzie ghjuridiche/etiche ben definite, è ancu una lacuna in i prufessiunali furmati per interpretà i risultati.

Un'altra limitazione cumuna hè u tempu di risposta: se i testi sò realizati dopu à un avvenimentu avversu, perdenu una parte di u so valore preventivu. Da quì a spinta per mudelli preventivi (genotipizzazione preventiva) integrata in a storia clinica è in i sistemi di supportu à e decisioni.

I volumi di dati sò ancu una sfida: integrà, interpretà è almacenà l'infurmazioni genomiche in modu sicuru è cù low cost richiede investimenti in infrastrutture è guvernanza di dati.

Infine, ci vole di più furmazione clinica è strumenti faciuli d'utilizà. L'evidenza s'accumula rapidamente, ma trasfurmalla in decisioni cliniche chjare hè u passu cruciale per fà di a farmacogenomica una rutina.

Farmacogenomica vs. farmacogenetica: ùn sò micca listessa cosa.

La farmacogenetica si riferisce à cumu e variazioni in geni specifici affettanu u metabolismu è a risposta à una droga. farmacogenomica Allargisce l'attenzione à tuttu u genomu è, in più di i cambiamenti in u DNA, incorpora aspetti di espressione genica chì modulanu a risposta farmacologica.

In a literatura, i dui termini sò stati usati in modu intercambiabile per anni, ma l'ascesa di a genomica hà cunsulidatu una distinzione più precisaA farmacogenetica hè una parte di a farmacogenomica, micca u so sinonimu.

Quandu dumandà un test farmacogenomicu

Hè particularmente utile prima di cumincià à piglià a droga. altu risicu di tossicità ligatu à varianti cunnisciute (per esempiu, tiopurine è TPMT/NUDT15; fluoropirimidine è DPYD; carbamazepina è HLA), in fallimenti terapeutichi inspiegabile o quandu hè prevista a polifarmacia.

Hè ancu raghjonevule in i pazienti in i quali si prevedenu esposizioni multiple à i medicinali cù u tempu: Un risultatu geneticu hè validu per a vita è pò esse cunsultatu ogni volta chì si face una prescrizione..

Per massimizà u so valore, i risultati devenu esse integrati in u cartella clinica elettronica cù alerti è regule di decisione, è accumpagnatu da una furmazione per a squadra sanitaria.

Farmacogenomica, ben implementata, agisce cum'è un stratu supplementu di sicurezza chì aghjusta à u ghjudiziu clinicu, farmacologia classica è preferenze di i pazienti per guidà a megliu opzione terapeutica.

L'evidenza è a tecnulugia avanzanu rapidamente, è cun elle a pussibilità chì ogni persona ricevi un trattamentu più adattatu à a so biologia. Cù squadre furmate, linee guida chjare è dati integrati, a prescrizione di precisione ùn serà più l'eccezione à diventà una pratica cumuna.