Kio estas farmakogenomiko: kompleta gvidilo, genoj, ekzemploj kaj testoj

En la lastaj jaroj, medicino ŝanĝiĝis de unu-grandeco-taŭgas-ĉiujn al sendube-personigita, kaj farmakogenomiko estas unu el la kialoj. Ĉi tiu fako studas Kiel niaj genetikaj variaĵoj influas la respondon al medikamentoj, kun la celo preskribi la ĝustan medikamenton, je la ĝusta dozo kaj en la ĝusta tempo.

Ĉi tiu paradigmoŝanĝo permesas al ni forlasi provojn kaj erarojn en preskribado kaj redukti malfavorajn reagojn. Ĝi ne estas facila tasko: Malfavoraj reagoj al medikamentoj estas problemo de publika sano kaj signifa kaŭzo de enhospitaligoj kaj morteco. Farmakogenomiko proponas ilojn por antaŭdiri la efikecon kaj sekurecon de kuracado antaŭ ol komenci ĝin.

Kio estas farmakogenomiko kaj kial ĝi gravas?

Farmakogenomikaĵo kombinas la farmakologio (studo pri drogoj) kaj la genomiko (la studo de genoj kaj ilia funkcio) por kompreni kiel certaj DNA-variaĵoj kaj ilia esprimo modifas la respondon al traktadoj. Tio permesas fajnagordon medikamentoj kaj dozoj bazitaj sur genetika profilo de ĉiu paciento.

En praktiko, tio signifas transiri de "unu grandeco taŭgas por ĉiuj" aliro al preciza aliro. Multaj medikamentoj ne funkcias same por ĉiuj. kaj kelkaj povas kaŭzi gravajn toksaĵojn ĉe tiuj, kiuj portas specifajn variaĵojn. Kun genetika informo, klinikistoj povas redukti riskojn kaj plibonigi rezultojn.

De universala medicino ĝis personigita medicino

Moderna medicino celas "la ĝustan medikamenton, ĉe la ĝusta dozo, ĉe la ĝusta tempo." Por atingi tion, ni devas konsideri la grandegan interindividuan ŝanĝiĝemon. La respondo al drogoj dependas de genetikaj, epigenetikaj kaj mediaj faktoroj, kaj la kontribuo de ĉiu varias depende de la medikamento.

Paradigma ekzemplo estas varfarino: ĝia optimuma dozo estas kondiĉita de genetiko (CYP2C9, VKORC1) kaj per negenetikaj variabloj kiel aĝo, sekso, pezo, fumado aŭ interagoj. Integrante ĉiujn ĉi tiujn parametrojn Plibonigas dozoprognozon kaj reduktas malfavorajn okazaĵojn.

Hodiaŭ ni scias, ke Pli ol 90% de la loĝantaro portas almenaŭ unu eble ageblan farmakogenetikan variaĵon, kaj ekzistas centoj da medikamentoj kun farmakogenomikaj konsideroj agnoskitaj de reguligaj aŭtoritatoj. Tio plifortigas la klinikan utilecon de integrigo de genetiko en preskribadon.

Rigardante al la estonteco, farmakogenomiko estos ŝlosila por personecigi terapiojn en areoj kiel ekzemple kardiologio, onkologio, neŭrologio aŭ pulmologio, kaj akceli la disvolvon de novaj, pli sekuraj kaj pli efikaj medikamentoj.

Genoj, biosignoj kaj vojoj kiuj determinas la respondon

Genetika ŝanĝiĝemo estas kutime mezurata per biosignoj kiel ununukleotidaj polimorfismoj (SNP-oj). Ĉi tiuj variaĵoj povas ŝanĝi metaboligajn enzimojn, receptorojn aŭ transportilojn, kaj tiel modifi la efikecon aŭ sekurecon de drogo.

En metabolo (fazo I), la familio de enzimoj CYP450 malkomponas grandan nombron da drogoj. Ĝia nomenklaturo baziĝas sur familio, subfamilio kaj enzimo (ekz., CYP2E1), kaj alelaj variaĵoj estas prinotitaj per "stela" sistemo (*1, *2, *3…). Ŝanĝoj en ĉi tiuj genoj generas metaboligante fenotipojn kiuj determinas plasmonivelojn kaj klinikan respondon.

En fazo II, glutationaj S-transferazoj, N-acetiltransferazoj, elstaras. UGT, sulfotransferazoj kaj metiltransferazoj kiel ekzemple TPMT aŭ COMT. Variaĵoj en ĉi tiuj enzimoj estas asociitaj kun specifaj toksecoj. Se elimino estas malrapidigita pro genetiko, medikamento kun mallarĝa terapia gamo povas atingi danĝerajn koncentriĝojn.

Medikamentaj celoj ankaŭ gravas: polimorfismoj en genoj kiuj kodas por riceviloj ŝanĝi ilian funkcion aŭ esprimon kaj ŝanĝi sentemon aŭ riskon de malutilaj efikoj. Simile, ABC-transportiloj kiel P-gp (ABCB1/MDR1) modifas sorbadon, distribuon kaj eliminon, influante histan eksponiĝon kaj respondon.

Mallonge, la respondo al drogoj estas klarigita per la interago inter farmakokinetiko (ADME) y farmakodinamiko, ambaŭ modulitaj de la genetiko de la paciento kaj, kelkfoje, de la tumora genaro mem en onkologio.

Metabolfenotipoj: de ultra-rapida ĝis malrapida

Depende de la agrega enzima aktiveco, individuo povas esti klasifikita kiel ultra-rapida, rapida, normala, meza, aŭ malrapida metaboligantoĈi tiu etikedo ne estas "bona aŭ malbona" ​​per si mem: ĝia graveco dependas de la medikamento kaj ĉu ĝi estas aktiva aŭ antaŭmedikamenton.

Se persono estas malrapida metaboliganto de vojo kiu malaktivigas la drogon, ili povus akumuli altajn nivelojn kaj prezenti toksecoMale, se tiu sama vojo aktivigas antaŭmedikamenton, malrapida metaboliganto havos malpli da aktiva ingredienco kaj terapia malsukcesoTial klinikaj gvidlinioj adaptas rekomendojn bazitajn sur medikamento kaj fenotipo.

• Ultrarapida: konvertas aŭ eliminas la medikamenton tre rapide; povas postuli pli altajn aŭ alternativajn dozojn se okazas perdo de efikeco.
• Meza/malrapida: pliigita eksponiĝo al aktivaj drogoj; risko de malfavoraj okazaĵoj kaj bezono redukti dozojn aŭ eviti la drogon.
• normalaj: atendata enzima aktiveco; normaj dozoj estas kutime sekvataj, monitorante ne-genetikajn faktorojn.

Aldone al DNA, la fina respondo estas modulita per aĝo, sekso, pezo, dieto, kunmorbidaĵoj kaj polifarmacio, kiuj povas indukti aŭ inhibicii metabolajn vojojn kaj ŝanĝi drogkoncentriĝojn.

Kiel ni esploras: kandidataj genoj, GWAS, kaj paneloj

Ekzistas du klasikaj strategioj por malkovri gen-medikamentajn asociojn. La unua estas la studoj pri kandidataj genoj, fokusita sur metabolo, transporto aŭ celgenoj, pli ekonomia kaj rekta por validigi genotipo-fenotipajn rilatojn.

La dua, la GWAS (genomkovrantaj asociaĵaj studoj) komparas genetikajn profilojn inter grupoj (kazoj kaj kontroloj) kaj identigas variaĵojn asociitajn kun respondo, efikeco aŭ tokseco. Kun la falo de sekvencaj kostoj, Ĉi tiuj studoj kaŭzis trovojn en pluraj terapiaj areoj.

En la klinika laboratorio, tuta genoma sekvencado (WGS) estas la teknika idealo, sed pro kosto ĝi nuntempe estas uzata ĉefe eksomo (WES) kaj celitaj paneloj. Optimuma panelo inkluzivas farmakokinetikaj kaj farmakodinamikaj indikiloj, variaĵoj kun funkcia evidenteco kaj utila populacia frekvenco por ofte uzataj drogoj.

Por normigi la praktikon, ekzistas gvidiloj kaj sciobazoj kiuj kolektas klinika evidenteco kaj dozorekomendoj aŭ elekto de alternativoj bazitaj sur genotipo. Ĉi tiuj gvidiloj faciligas traduki testrezultojn en ageblajn terapiajn decidojn.

Klinikaj ekzemploj kie genetiko faras diferencon

Kelkaj scenaroj estas firme establitaj. Ekzemple, la klopidogrel Ĝi estas antaŭmedikamenta antaŭmedikamento, kies bioaktivigo dependas de CYP2C19. Variantoj kun perdo de funkcio estas asociitaj kun pli malalta generacio de aktiva metabolito kaj pli da terapiaj malsukcesoj; en ĉi tiuj kazoj, oni rekomendas ŝanĝi al alia kontraŭtrombocita agento.

la fluoropirimidinoj (5-FU, kapecitabino) estas trafitaj de variaĵoj en DPYDReduktita enzima aktiveco pliigas la riskon de severa tokseco, tial multaj gvidlinioj proponas dozĝustigoj aŭ alternativoj ĉe portantoj de riskaj aleloj.

Kun opioidoj, ŝanĝiĝemo en CYP-vojoj povas ŝanĝi la generadon de aktivaj metabolitoj kaj pliigi la riskon de spira depresio Se la metabolo estas nekutime alta aŭ malalta depende de la medikamento. Tio ilustras kiel la metaboliga fenotipo ŝanĝas la ekvilibron inter profito kaj risko.

Alia kazo estas miopatio kun simvastatinoVariaĵoj en hepataj transportiloj (ekz., SLCO1B1) reduktas la sorbadon kaj pliigas ĝian plasmokoncentriĝon, kio estis ligita al muskola difekto kaj postulas singardemon pri elekto aŭ dozo.

Asocioj inter certaj HLA-oj kaj severaj haŭtaj reagoj kiel ekzemple la sindromo de Stevens-Johnson aŭ toksa epiderma nekrolizo, kaj predispozicio al maligna hipertermio kun anestezaj agentoj en specifaj genetikaj kuntekstoj.

Farmakogenomika testado: kion ĝi analizas kaj kiel ĝi estas farata

Testo povas esti farita sur salivo, buŝvabaĵo, aŭ sango. La laboratorio ekstraktas DNA-on kaj analizas variaĵojn, kiuj efikas sur medikamentojn kovritajn de klinikaj gvidlinioj. Rezultoj ne ŝanĝiĝas dum la tuta vivo (via genotipo restas), kvankam interpretoj estas ĝisdatigataj laŭ la evoluo de pruvoj.

En klinika praktiko, raportoj indikas genojn, genotipojn, fenotipojn (ekz., meza metaboliganto) kaj rekomendoj: adaptu la dozon, elektu alternativon, aŭ daŭrigu la medikamenton kun monitorado. Estas grave, ke oni ĉiam faru modifojn en la kuracado. sanprofesiulo.

Kelkaj laboratorioj ofertas ampleksajn panelojn por pacientoj, kiuj spertas polifarmacion. Ĉi tiu preventa aliro permesas evitu riskajn receptojn de la komenco de la kuracado, anstataŭ reagi post malfavora okazaĵo.

Limigoj kaj defioj, kiujn ni ankoraŭ devas superi

Baroj daŭras: manko de kostefikaj laboratorioj, kvalitaj normoj bone difinitaj juraj/etikaj gvidlinioj kaj garantioj, same kiel manko de profesiuloj trejnitaj por interpreti rezultojn.

Alia ofta limigo estas la respondotempo: se testoj estas faritaj post malfavora okazaĵo, ili perdas iom da sia preventa valoro. Tial la puŝo por profilaktaj modeloj (preventa genotipado) integrita en klinikan historion kaj decidsubtenajn sistemojn.

Datenvolumoj ankaŭ estas defio: integri, interpreti kaj stoki genomikajn informojn sekure kaj kun... malalta kosto postulas investon en infrastrukturon kaj datenadministradon.

Fine, pli estas bezonata klinika trejnado kaj facile uzeblaj iloj. Indikaĵoj akumuliĝas rapide, sed transformi ilin en klarajn klinikajn decidojn estas la kritika paŝo al rutinigo de farmakogenomiko.

Farmakogenomiko kontraŭ farmakogenetiko: ili ne estas la sama afero.

La farmakogenetiko rilatas al kiel varioj en specifaj genoj influas metabolon kaj respondon al medikamento. farmakogenomiko Ĝi plilarĝigas la fokuson al la tuta genaro kaj, krom ŝanĝoj en DNA, inkluzivas aspektojn de gena esprimo kiuj modulas la farmakologian respondon.

En la literaturo, ambaŭ terminoj estis uzataj interŝanĝeble dum jaroj, sed la kresko de genomiko plifirmigis pli preciza distingofarmakogenetiko estas parto de farmakogenomikaĵo, ne ĝia sinonimo.

Kiam peti farmakogenoman teston

Ĝi estas aparte utila antaŭ ol komenci kuraci per alta risko de tokseco ligitaj al konataj variaĵoj (ekz., tiopurinoj kaj TPMT/NUDT15; fluoropirimidinoj kaj DPYD; karbamazepino kaj HLA), en terapiaj malsukcesoj neklarigita aŭ kiam polifarmacio estas planita.

Ĝi ankaŭ estas akceptebla ĉe pacientoj, ĉe kiuj oni antaŭvidas plurajn medikamentajn eksponiĝojn laŭlonge de la tempo: Genetika rezulto validas dumvive kaj povas esti konsultata ĉiufoje kiam oni faras recepton..

Por maksimumigi ilian valoron, la rezultoj devas esti integritaj en la elektronika medicina dosiero kun alarmoj kaj decidreguloj, kaj akompanata de trejnado por la sanserva teamo.

Farmakogenomiko, bone efektivigita, funkcias kiel plia tavolo de sekureco kiu aldonas al klinika juĝo, klasika farmakologio kaj pacientaj preferoj por gvidi la plej bonan terapian opcion.

Evidentaĵoj kaj teknologio rapide progresas, kaj kun ili la ebleco, ke ĉiu persono ricevu kuracadon pli adaptitan al sia biologio. Kun trejnitaj teamoj, klaraj gvidlinioj kaj integraj datumoj, preciza recepto jam ne plu estos la escepto fariĝi ofta praktiko.