Mis on farmakogenoomika: täielik juhend, geenid, näited ja testid

Viimastel aastatel on meditsiin nihkunud universaalselt lähenemiselt otsustavalt personaalsele lähenemisele ja farmakogenoomika on üks põhjusi. See distsipliin uurib Kuidas meie geneetilised variandid mõjutavad ravimitele reageerimist, eesmärgiga määrata õige ravim õiges annuses ja õigel ajal.

See paradigma muutus võimaldab meil loobuda katse-eksituse meetodist ravimite väljakirjutamisel ning vähendada kõrvaltoimeid. See pole väike saavutus: Ravimite kõrvaltoimed on rahvatervise probleem ja oluline haiglaravi ja suremuse põhjus. Farmakogenoomika pakub vahendeid ravi efektiivsuse ja ohutuse ennustamiseks enne selle alustamist.

Mis on farmakogenoomika ja miks see on oluline?

Farmakogenoomika ühendab endas farmakoloogia (ravimite uurimine) ja genoomika (geenide ja nende funktsiooni uurimine), et mõista, kuidas teatud DNA variandid ja nende ekspressioon muudavad ravivastust. See võimaldab peenhäälestada ravimid ja annused vastavalt geneetilisele profiilile iga patsiendi kohta.

Praktikas tähendab see liikumist „üks suurus sobib kõigile“ lähenemisviisilt täppislähenemise poole. Paljud ravimid ei toimi kõigile ühtemoodi. ja mõned võivad põhjustada tõsist toksilisust neil, kellel on teatud variandid. Geneetilise teabe abil saavad arstid vähendada riske ja parandada tulemusi.

Ühest universaalsest meditsiinist personaalmeditsiinini

Tänapäeva meditsiin taotleb „õiget ravimit õiges annuses õigel ajal“. Selle saavutamiseks peame arvestama tohutu individuaalse varieeruvusega. Ravimite reaktsioon sõltub geneetilistest, epigeneetilisest ja keskkonnateguritestja igaühe panus varieerub sõltuvalt ravimist.

Paradigmaatiline näide on varfariin: selle optimaalne annus on tingitud geneetikast (CYP2C9, VKORC1) ja mittegeneetiliste muutujate, näiteks vanuse, soo, kaalu, suitsetamise või interaktsioonide abil. Kõiki neid parameetreid integreerides Parandab annuse ennustamist ja vähendab kõrvaltoimeid.

Täna me teame seda Rohkem kui 90% elanikkonnast kannab vähemalt ühte potentsiaalselt toimivat farmakogeneetilist variantija sadu ravimeid, millel on farmakogenoomilised kaalutlused, on regulatiivsete asutuste poolt tunnustatud. See kinnitab geneetika kaasamise kliinilist kasulikkust ravimite väljakirjutamisel.

Tulevikku vaadates on farmakogenoomika võtmetähtsusega ravimeetodite isikupärastamisel sellistes valdkondades nagu kardioloogia, onkoloogia, neuroloogia või pulmonoloogianing kiirendada uute, ohutumate ja tõhusamate ravimite väljatöötamist.

Geenid, biomarkerid ja rajad, mis määravad vastuse

Geneetilist varieeruvust mõõdetakse tavaliselt järgmiselt: biomarkerid näiteks ühe nukleotiidi polümorfismid (SNP-d). Need variandid võivad muuta metaboliseerivaid ensüüme, retseptoreid või transportereid ja seega muuta efektiivsust või ohutust narkootikumist.

Ainevahetuses (I faas) ensüümide perekond CYP450 lagundab suure hulga ravimeid. Selle nomenklatuur põhineb perekonnal, alamperekonnal ja ensüümil (nt CYP2E1) ning alleelsed variandid on tähistatud "tärnisüsteemi" abil (*1, *2, *3…). Nende geenide muutused tekitavad metaboliseerivad fenotüübid Mis määravad plasmataseme ja kliinilise vastuse.

II faasis paistavad silma glutatiooni S-transferaasid, N-atsetüültransferaasid. CGU, sulfotransferaasid ja metüültransferaasid, näiteks TPMT või COMT. Nende ensüümide variandid on seotud spetsiifilise toksilisusega. Kui geneetika aeglustab eliminatsiooni, siis kitsa terapeutilise vahemikuga ravim võib ulatuda ohtliku kontsentratsioonini.

Samuti on olulised ravimi sihtmärgid: polümorfismid geenides, mis kodeerivad vastuvõtjad muuta nende funktsiooni või ekspressiooni ning muuta tundlikkust või kõrvaltoimete riski. Samamoodi ABC-vedajad nagu P-gp (ABCB1/MDR1), muudavad imendumist, jaotumist ja eritumist, mõjutades kudede ekspositsiooni ja reaktsiooni.

Lühidalt öeldes on ravimite reaktsioon seletatav interaktsiooniga farmakokineetika (ADME) y farmakodünaamika, mida nii moduleerib patsiendi geneetika kui ka mõnikord onkoloogias kasvaja enda genoom.

Ainevahetuse fenotüübid: ülikiire kuni aeglase ainevahetuseni

Sõltuvalt ensüümide koguaktiivsusest saab inimese liigitada järgmiselt: ülikiire, kiire, normaalne, keskmise või aeglase metaboliseerijaSee silt ei ole iseenesest "hea või halb": selle olulisus sõltub ravimist ja sellest, kas see on aktiivne või mitte. eelravim.

Kui inimene metaboliseerib ravimit inaktiveeriva raja aeglaselt, võib tal ravimi tase akumuleeruda ja see võib põhjustada toksilisusVastupidi, kui sama rada aktiveerib eelravimi, on aeglasel metaboliseerijal vähem toimeainet ja terapeutiline ebaõnnestumineSeepärast kohandavad kliinilised juhised soovitusi ravimi ja fenotüübi põhjal.

• Ülikiire: muundada või elimineerida ravimit väga kiiresti; efektiivsuse kadumise korral võib vaja minna suuremaid või alternatiivseid annuseid.
• Keskmine/aeglanesuurenenud kokkupuude toimeainetega; kõrvaltoimete oht ja vajadus vähendada annuseid või vältida ravimi kasutamist.
• normaalneeeldatav ensüümi aktiivsus; tavaliselt järgitakse standardseid annuseid, jälgides mittegeneetilisi tegureid.

Lisaks DNA-le moduleerib lõplikku vastust ka vanus, sugu, kaal, toitumine, kaasuvate haiguste ja polüfarmatsia, mis võib indutseerida või pärssida ainevahetusradasid ja muuta ravimite kontsentratsioone.

Kuidas me uurime: kandidaatgeenid, GWAS ja paneelid

Geenide ja ravimite seoste avastamiseks on kaks klassikalist strateegiat. Esimene on kandidaatgeeni uuringud, mis keskendub ainevahetusele, transpordile või sihtgeenidele, on genotüübi-fenotüübi seoste valideerimiseks säästlikum ja otsesem.

Teine, GWAS (genoomiülesed assotsiatsiooniuuringud) võrdlevad rühmade (juhtumid ja kontrollrühmad) geneetilisi profiile ja tuvastavad variante, mis on seotud ravivastuse, efektiivsuse või toksilisusega. Sekveneerimise kulude langusega Need uuringud on viinud järeldusteni mitmes terapeutilises valdkonnas.

Kliinilises laboris on tehniliselt ideaalne meetod kogu genoomi sekveneerimine (WGS), kuid kulude tõttu kasutatakse seda praegu peamiselt eksoom (WES) ja sihtrühma paneelid. Optimaalne paneel sisaldab farmakokineetilised ja farmakodünaamilised markerid, funktsionaalsete tõenditega variandid ja kasulik populatsioonisagedus tavaliselt kasutatavate ravimite puhul.

Praktika standardiseerimiseks on olemas juhendid ja teadmusbaasid, mis koguvad kliinilised tõendid ja genotüübi põhjal soovitusi annustamise või alternatiivide valiku kohta. Need juhendid lihtsustavad testitulemuste tõlkimist tegutsemist võimaldavateks raviotsusteks.

Kliinilised näited, kus geneetikal on vahet

Mõned stsenaariumid on kindlalt paika pandud. Näiteks klopidogreel See on eelravim, mille bioaktiveerimine sõltub CYP2C19-st. Funktsioonikaotusega variandid on seotud aktiivse metaboliidi väiksem genereerimine ja rohkem ravi ebaõnnestumisi; sellistel juhtudel on soovitatav üle minna teisele trombotsüütidevastasele ainele.

The fluoropürimidiinid (5-FU, kapetsitabiin) on mõjutatud variantidest DPYDVähenenud ensüümiaktiivsus suurendab raske toksilisuse riski, mistõttu paljud juhised pakuvad välja annuse kohandamine või alternatiivid riskialleelide kandjatel.

Opioidide puhul võib CYP radade varieeruvus muuta aktiivsete metaboliitide teket ja suurendada riski. hingamisdepressioon Kui metabolism on ravimist olenevalt ebatavaliselt kõrge või madal. See illustreerib, kuidas metaboliseeriv fenotüüp muudab kasu-riski suhet.

Teine juhtum on müopaatia koos simvastatiinMaksa transporterite variandid (nt SLCO1B1) vähendavad omastamist ja suurendavad selle plasmakontsentratsiooni, mida on seostatud lihaste kahjustus ja nõuab valikul või annusel ettevaatust.

Seosed teatud HLA-de ja rasked nahareaktsioonid näiteks Stevensi-Johnsoni sündroom või toksiline epidermaalne nekrolüüs ja eelsoodumus pahaloomuline hüpertermia anesteetikumidega spetsiifilistes geneetilistes kontekstides.

Farmakogenoomiline testimine: mida see analüüsib ja kuidas seda tehakse

Testi saab teha sülje, suuproovi või verega. Laboris ekstraheeritakse DNA-d ja analüüsitakse variante, mis mõjutavad kliinilistes juhistes käsitletud ravimeid. Tulemused ei muutu kogu elu jooksul (teie genotüüp jääb alles), kuigi tõlgendusi ajakohastatakse tõendite arenedes.

Kliinilises praktikas näitavad aruanded geene, genotüüpe, fenotüüpe (nt vahepealne metaboliseerija) ja soovitused: kohandage annust, valige alternatiiv või jätkake ravimi võtmist jälgimisega. On oluline, et ravimuudatusi tehtaks alati tervishoiutöötaja.

Mõned laborid pakuvad polüfarmatsiale minevatele patsientidele põhjalikke paneeluuringuid. See ennetav lähenemisviis võimaldab Vältige riskantseid retsepte ravi algusest peale, mitte reageerides pärast kõrvaltoimet.

Piirangud ja väljakutsed, millest meil tuleb veel üle saada

Takistused püsivad: kulutõhusate laborite puudus, kvaliteedistandardid täpselt määratletud juriidilised/eetilised juhised ja tagatised, samuti puudus tulemuste tõlgendamiseks koolitatud spetsialistidest.

Teine levinud piirang on reageerimisaeg: kui testid tehakse pärast kõrvaltoimet, kaotavad need osa oma ennetavast väärtusest. Seetõttu ongi vaja ennetavad mudelid (ennetav genotüüpimine) integreeritud kliinilise ajaloo ja otsustustugisüsteemidesse.

Andmemahud on samuti väljakutseks: genoomse teabe turvaline ja kooskõlaline integreerimine, tõlgendamine ja salvestamine odav nõuab investeeringuid taristusse ja andmehaldusse.

Lõpuks on vaja enamat kliiniline koolitus ja hõlpsasti kasutatavad tööriistad. Tõendid kogunevad kiiresti, kuid nende selgeteks kliinilisteks otsusteks muutmine on farmakogenoomika rutiinseks muutmise kriitiline samm.

Farmakogenoomika vs farmakogeneetika: need ei ole sama asi.

La farmakogeneetika viitab sellele, kuidas teatud geenide variatsioonid mõjutavad ainevahetust ja ravivastust. farmakogenoomika See laiendab fookust kogu genoomile ja lisaks DNA muutustele hõlmab ka aspekte geeniekspressioon Mis moduleerivad farmakoloogilist vastust.

Kirjanduses kasutati mõlemat terminit aastaid vaheldumisi, kuid genoomika esiletõus on kinnistanud täpsem eristamineFarmakogeneetika on osa farmakogenoomikast, mitte selle sünonüüm.

Millal farmakogenoomilist testi taotleda

See on eriti kasulik enne ravimite alustamist kõrge toksilisuse oht seotud teadaolevate variantidega (nt tiopuriinid ja TPMT/NUDT15; fluoropürimidiinid ja DPYD; karbamasepiin ja HLA) terapeutilised ebaõnnestumised seletamatu või kui planeeritakse polüfarmatsiat.

See on mõistlik ka patsientidel, kellel on oodata aja jooksul mitme ravimiga kokkupuudet: Geneetiline tulemus kehtib kogu elu ja sellega saab tutvuda iga kord, kui retsepti välja kirjutatakse..

Tulemuste väärtuse maksimeerimiseks tuleb need integreerida elektrooniline haiguslugu teadete ja otsustusreeglitegaja millega kaasneb tervishoiumeeskonna koolitus.

Farmakogenoomika, hästi rakendatud, toimib täiendava turvakihina, mis lisab kliinilisele otsustusvõimele, klassikalist farmakoloogiat ja patsiendi eelistusi parima ravivõimaluse valimisel.

Tõendid ja tehnoloogia arenevad kiiresti ning koos nendega on iga inimese jaoks võimalus saada ravi, mis on paremini kohandatud tema bioloogiale. Koolitatud meeskondade, selgete juhiste ja integreeritud andmete abil... täppisretsept ei ole enam erand muutuma tavaks.