Dè a th’ ann am pharmacogenomics: stiùireadh iomlan, ginean, eisimpleirean, agus deuchainnean

Anns na bliadhnachan mu dheireadh, tha leigheas air gluasad bho dhòigh-obrach aon-mheudach a fhreagras air a h-uile duine gu dòigh-obrach gu tur pearsanaichte, agus is e pharmacogenomics aon de na h-adhbharan. Tha an cuspair seo a’ sgrùdadh Mar a bheir ar caochlaidhean ginteil buaidh air freagairt do chungaidh-leigheis, leis an amas an droga cheart òrdachadh, aig an dòs cheart agus aig an àm cheart.

Leigidh an t-atharrachadh paradigm seo leinn deuchainnean is mearachdan a thrèigsinn ann an òrdachadh agus droch bhuaidhean a lughdachadh. Chan e gnìomh beag a th’ ann: Tha droch bhuaidhean air cungaidhean-leigheis na dhuilgheadas slàinte poblach agus adhbhar cudromach airson ospadalachadh agus bàsmhorachd. Tha pharmacogenomics a’ tabhann innealan gus èifeachdas agus sàbhailteachd làimhseachaidh a ro-innse mus tòisich e.

Dè a th’ ann am pharmacogenomics agus carson a tha e cudromach?

Bidh pharmacogenomics a’ cothlamadh an cungaidh-leigheis (sgrùdadh dhrogaichean) agus an genomaigs (sgrùdadh ghinean agus an gnìomh) gus tuigse fhaighinn air mar a bhios caochlaidhean sònraichte DNA agus an abairt ag atharrachadh freagairt do leigheasan. Leigidh seo le mion-atharrachadh cungaidhean-leigheis agus dòsan stèidhichte air pròifil ginteil gach euslainteach.

Ann an cleachdadh, tha seo a’ ciallachadh gluasad bho dhòigh-obrach “aon mheud a fhreagras air a h-uile duine” gu dòigh-obrach mhionaideach. Chan eil mòran chungaidhean-leighis ag obair san aon dòigh airson a h-uile duine. agus faodaidh cuid dhiubh puinnseantan dona adhbhrachadh dhaibhsan aig a bheil caochlaidhean sònraichte. Le fiosrachadh ginteil, faodaidh luchd-clionaigeach cunnartan a lughdachadh agus toraidhean a leasachadh.

Bho leigheas aon-mheudach a fhreagras air a h-uile duine gu leigheas pearsanaichte

Tha leigheas an latha an-diugh a’ sireadh “an druga cheart, aig an dòs cheart, aig an àm cheart.” Gus seo a choileanadh, feumaidh sinn beachdachadh air an atharrachadh mòr eadar daoine fa leth. Tha am freagairt do dhrogaichean an urra ri factaran ginteil, epigenetic agus àrainneachdail, agus tha tabhartas gach fear ag atharrachadh a rèir an druga.

Is e warfarin eisimpleir paradigmatach: tha an dòs as fheàrr aige air a cho-dhùnadh le gintinneachd (CYP2C9, VKORC1) agus le caochladairean neo-ghinteil leithid aois, gnè, cuideam, smocadh, no eadar-obrachadh. A’ toirt a-steach na paramadairean seo uile A’ leasachadh ro-innse dòsan agus a’ lughdachadh droch bhuaidhean.

An-diugh tha fios againn air sin Tha co-dhiù aon caochladh pharmacogenetic a dh’ fhaodadh a bhith gnìomhach aig còrr is 90% den t-sluagh, agus tha ceudan de dhrogaichean ann le beachdachaidhean pharmacogenomic air an aithneachadh le ùghdarrasan riaghlaidh. Tha seo a’ neartachadh cho feumail sa tha e gintinneachd a thoirt a-steach do òrdughan-leigheis.

A’ coimhead ris an àm ri teachd, bidh pharmacogenomics deatamach ann a bhith a’ pearsanachadh leigheasan ann an raointean leithid cardio-eòlas, onco-eòlas, neur-eòlas no sgamhan-eòlas, agus leasachadh dhrogaichean ùra, nas sàbhailte agus nas èifeachdaiche a luathachadh.

Ginean, comharran bith-eòlasach agus slighean a tha a’ dearbhadh na freagairt

Mar as trice bithear a’ tomhas caochlaideachd ginteil le bith-mhargaichean mar phoilimeorfaidhean niùclasaid singilte (SNPn). Faodaidh na caochlaidhean seo einnseanan, gabhadairean no luchd-giùlain metabolach atharrachadh, agus mar sin atharraich an èifeachdas no an sàbhailteachd de dhroga.

Ann am metabolism (ìre I), teaghlach nan enzyman CYP450 a’ briseadh sìos àireamh mhòr de dhrogaichean. Tha an t-ainmeachadh aige stèidhichte air teaghlach, fo-theaghlach, agus einnsein (me, CYP2E1), agus tha atharrachaidhean allelic air an comharrachadh le bhith a’ cleachdadh siostam “rionnagan” (*1, *2, *3…). Bidh atharrachaidhean anns na ginean seo a’ gineadh a’ metabolachadh phenotypes a bhios a’ dearbhadh ìrean plasma agus freagairt clionaigeach.

Ann an ìre II, tha glutathione S-transferases, N-acetyltransferases, a’ seasamh a-mach. CGU, sulfotransferases agus methyltransferases leithid TPMT no COMT. Tha atharrachaidhean anns na h-einsìmean seo co-cheangailte ri puinnseanan sònraichte. Ma tha gintinneachd a’ slaodadh an cuir às, faodar droga le raon leigheasach cumhang a chleachdadh. faodaidh ruighinn dùmhlachdan cunnartach.

Tha targaidean dhrogaichean cudromach cuideachd: poileamorfaidhean ann an ginean a bhios a’ còdachadh airson glacadairean atharraich an gnìomh no an abairt agus atharraich cugallachd no cunnart droch bhuaidhean. San aon dòigh, Luchd-giùlain ABC mar P-gp (ABCB1/MDR1) bidh iad ag atharrachadh gabhail a-steach, sgaoileadh agus cuir às, a’ toirt buaidh air nochdadh agus freagairt fhigheagan.

Ann an ùine ghoirid, tha am freagairt do dhrogaichean air a mhìneachadh leis an eadar-obrachadh eadar cungaidh-leigheis (ADME) y pharmacodynamics, an dà chuid air am moduladh le gintinneachd an euslaintich agus, uaireannan, le genome an tumhair fhèin ann an oncology.

Fenotypes metabolism: bho ultra-luath gu slaodach

A rèir gnìomhachd iomlan nan enzyman, faodar neach fa leth a sheòrsachadh mar metaboliser ultra-luath, luath, àbhaisteach, eadar-mheadhanach, no slaodachChan eil an leubail seo "math no dona" mar sin: tha a chudromachd an urra ris an druga agus a bheil e gnìomhach no ro-dhroga.

Ma bhios neach a’ metaboliseadh slighe a chuireas an druga dheth gu slaodach, dh’ fhaodadh iad ìrean àrda a chruinneachadh agus a bhith an làthair. puinnseantaAir an làimh eile, ma bhios an aon shlighe sin a’ gnìomhachadh pro-dhroga, bidh nas lugha de ghrìtheid ghnìomhach aig metaboliser slaodach agus fàilligeadh leigheasachSin as coireach gu bheil stiùiridhean clionaigeach ag atharrachadh mholaidhean stèidhichte air droga agus fenotype.

• Ultra-luathbidh e ag atharrachadh no a’ cuir às don druga gu math luath; is dòcha gum bi feum air dòsan nas àirde no eile ma tha call èifeachdais ann.
• Meadhanach/slaodachbarrachd nochdaidh do dhrogaichean gnìomhach; cunnart droch bhuaidhean agus feum air dòsan a lùghdachadh no an droga a sheachnadh.
• Normal: gnìomhachd einnsein ris a bheil dùil; mar as trice leanar dòsan àbhaisteach, a’ cumail sùil air factaran neo-ghinteil.

A bharrachd air DNA, tha am freagairt dheireannach air a mhodachadh le aois, gnè, cuideam, daithead, co-ghalairean agus ioma-chungaidhean, a dh’ fhaodadh slighean metabolach a bhrosnachadh no a chasg agus dùmhlachd dhrogaichean atharrachadh.

Mar a nì sinn rannsachadh: ginean tagraiche, GWAS, agus pannalan

Tha dà ro-innleachd chlasaigeach ann airson ceanglaichean gine is dhrogaichean a lorg. Is e a’ chiad fhear an sgrùdaidhean gine tagraiche, ag amas air metabolism, còmhdhail no ginean targaid, nas eaconomach agus nas dìriche gus dàimhean genotype-phenotype a dhearbhadh.

An dàrna fear, an GWAS (sgrùdaidhean co-cheangailte air feadh a’ ghinòim) a’ dèanamh coimeas eadar pròifilean ginteil eadar buidhnean (cùisean agus smachdan) agus a’ comharrachadh atharrachaidhean co-cheangailte ri freagairt, èifeachdas no puinnseanta. Leis an tuiteam ann an cosgaisean sreath, Tha na sgrùdaidhean seo air co-dhùnaidhean a stiùireadh ann an iomadh raon leigheis.

Anns an obair-lann clionaigeach, ’s e sreath-sgrùdadh iomlan a’ ghineim (WGS) an dòigh theicnigeach as fheàrr, ach air sgàth cosgais ’s e an rud as motha a thathas ga chleachdadh an-dràsta. exome (WES) agus pannalan cuimsichte. Tha pannal as fheàrr a’ gabhail a-steach comharran cungaidh-leigheis agus cungaidh-leigheis-dhinimigeach, atharrachaidhean le fianais obrachail agus tricead sluaigh feumail airson drogaichean a thathas a’ cleachdadh gu cumanta.

Gus an cleachdadh a dhèanamh co-chòrdach, tha stiùiridhean agus stòran eòlais ann a bhios a’ cruinneachadh fianais chliniceach agus molaidhean dòsaidh no taghadh roghainnean eile stèidhichte air genotype. Tha na stiùiridhean seo ga dhèanamh nas fhasa toraidhean deuchainn a thionndadh gu co-dhùnaidhean leigheasach practaigeach.

Eisimpleirean clionaigeach far a bheil gintinneachd a’ dèanamh diofar

Tha cuid de shuidheachaidhean air an stèidheachadh gu daingeann. Mar eisimpleir, an clopidogrel ’S e pro-dhroga a th’ ann agus tha am bith-ghnìomhachadh an urra ri CYP2C19. Tha atharrachaidhean call-gnìomh co-cheangailte ri ginealach nas ìsle de metabolite gnìomhach agus barrachd fàilligidhean leigheasach; anns na cùisean sin, thathar a’ moladh gluasad gu àidseant eile an-aghaidh plaideatan.

a ' fluoropyrimidines (5-FU, capecitabine) air an toirt buaidh le atharrachaidhean ann an DPYDBidh gnìomhachd einnsein nas lugha a’ meudachadh cunnart puinnseanta dona, agus is e sin as coireach gu bheil mòran stiùiridhean a’ moladh atharrachaidhean dòs no roghainnean eile ann an luchd-giùlain alleles cunnairt.

Le opioids, faodaidh caochlaideachd ann an slighean CYP gineadh metabolites gnìomhach atharrachadh agus cunnart àrdachadh trom-inntinn analach Ma tha an metabolism gu math àrd no ìosal a rèir an druga. Tha seo a’ sealltainn mar a bhios an fheinotìp metabolach ag atharrachadh a’ chothromachadh buannachd-cunnart.

Is e cùis eile myopathy le simvastatinBidh atharrachaidhean ann an luchd-giùlain hepatic (me, SLCO1B1) a’ lughdachadh an gabhail a-steach agus ag àrdachadh a dùmhlachd plasma, a chaidh a cheangal ri milleadh fèithean agus feumaidh e a bhith faiceallach ann an roghainn no dòs.

Ceanglaichean eadar HLAn sònraichte agus ath-bhualaidhean craicinn cruaidh leithid sionndrom Stevens-Johnson no necrolysis epidermal puinnseanta, agus claonadh gu hyperthermia malignant le riochdairean anesthetic ann an co-theacsan ginteil sònraichte.

Deuchainn pharmacogenomic: dè a bhios e a’ sgrùdadh agus mar a thèid a dhèanamh

Faodar deuchainn a dhèanamh air seile, swab beòil, no fuil. Bidh an obair-lann a’ toirt a-mach DNA agus a’ dèanamh anailis air atharrachaidhean a bheir buaidh air drogaichean a tha còmhdaichte le stiùiridhean clionaigeach. Chan eil na toraidhean ag atharrachadh fad beatha (tha an genotype agad fhathast), ged a thèid mìneachaidhean ùrachadh mar a bhios fianais ag atharrachadh.

Ann an cleachdadh clionaigeach, bidh aithisgean a’ comharrachadh ginean, genotypes, phenotypes (m.e., metaboliseadair eadar-mheadhanach) agus molaidhean: atharraich an dòs, tagh roghainn eile, no lean air adhart leis an druga le sgrùdadh. Tha e deatamach gun tèid atharrachaidhean làimhseachaidh a dhèanamh an-còmhnaidh proifeasanta cùram-slàinte.

Bidh cuid de obair-lannan a’ tabhann pannalan coileanta do dh’euslaintich a tha a’ faighinn leigheas ioma-chungaidhean. Leigidh an dòigh-obrach chasg seo leotha. seachain cungaidhean-leighis cunnartach bho thoiseach an làimhseachaidh, seach a bhith ag ath-fhreagairt às dèidh tachartas àicheil.

Cuingealachaidhean agus dùbhlain a dh’ fheumas sinn fhathast faighinn thairis orra

Tha cnapan-starra ann fhathast: dìth obair-lannan cosg-èifeachdach, inbhean càileachd stiùiridhean agus geallaidhean laghail/beusanta a tha air am mìneachadh gu math, a bharrachd air beàrn ann am proifeiseantaich a tha air an trèanadh gus toraidhean a mhìneachadh.

Is e cuingealachadh cumanta eile an ùine freagairt: ma thèid deuchainnean a dhèanamh às dèidh tachartas àicheil, caillidh iad cuid den luach casg aca. Mar sin an t-adhbhar airson modailean ro-làimh (gineataipeadh casgach) air a thoirt a-steach do eachdraidh chliniceach agus siostaman taic co-dhùnaidh.

Tha meudan dàta cuideachd na dhùbhlan: fiosrachadh genomic a thoirt còmhla, a mhìneachadh agus a stòradh gu tèarainte agus le cosgais ìseal feumach air tasgadh ann am bun-structar agus riaghladh dàta.

Mu dheireadh, tha feum air barrachd trèanadh clionaigeach agus innealan furasta an cleachdadh. Bidh fianais a’ cruinneachadh gu luath, ach ’s e a bhith ga thionndadh gu co-dhùnaidhean clionaigeach soilleir an ceum deatamach a dh’ionnsaigh cleachdadh pharmacogenomics mar chleachdadh àbhaisteach.

Pharmacogenomics an aghaidh pharmacogenetics: chan e an aon rud a th' annta.

La cungaidh-leigheis a’ toirt iomradh air mar a bheir atharrachaidhean ann an ginean sònraichte buaidh air metabolism agus freagairt do dhroga. cungaidh-leigheis Bidh e a’ leudachadh an fhòcais chun an genoma gu lèir agus, a bharrachd air atharrachaidhean ann an DNA, a’ toirt a-steach taobhan de abairt gine a bhios ag atharrachadh a’ fhreagairt pharmacological.

Anns an litreachas, chaidh an dà theirm a chleachdadh an àite a chèile airson bhliadhnaichean, ach tha àrdachadh genomics air a dhaingneachadh eadar-dhealachadh nas mionaidiche'S e pàirt de pharmacogenomics a th' ann am pharmacogenetics, chan e a cho-fhacal.

Cuin a bu chòir deuchainn pharmacogenomic iarraidh

Tha e gu sònraichte feumail mus tòisich thu air drogaichean. cunnart àrd puinnseanta ceangailte ri caochlaidhean aithnichte (me, thiopurines agus TPMT/NUDT15; fluoropyrimidines agus DPYD; carbamazepine agus HLA), ann an fàilligidhean leigheasach gun mhìneachadh no nuair a thathar a’ dealbhadh ioma-chungaidhean.

Tha e reusanta cuideachd ann an euslaintich aig a bheil dùil ri iomadh nochdadh dhrogaichean thar ùine: Tha toradh ginteil dligheach fad beatha agus faodar co-chomhairle a chumail ris a h-uile uair a thèid òrdugh-leigheis a dhèanamh..

Gus an luach as motha fhaighinn, feumar na toraidhean a thoirt a-steach don clàr meidigeach dealanach le rabhaidhean agus riaghailtean co-dhùnaidh, agus còmhla ri trèanadh airson na sgioba cùram slàinte.

Pharmacogenomics, air a chur an gnìomh gu math, ag obair mar shreath a bharrachd de thèarainteachd a chuireas ri breithneachadh clionaigeach, cungaidh-leigheis clasaigeach agus roghainnean euslaintich gus an roghainn leigheis as fheàrr a stiùireadh.

Tha fianais agus teicneòlas a’ dol air adhart gu luath, agus còmhla riutha tha e comasach gum faigh gach neach làimhseachadh a tha nas freagarraiche don bhitheòlas aca. Le sgiobaidhean air an trèanadh, stiùiridhean soilleir, agus dàta aonaichte, cha bhi òrdugh-leighis mionaideach mar eisgeachd tuilleadh gus a bhith na chleachdadh cumanta.