Hvað er lyfjaerfðafræði: heildarleiðbeiningar, gen, dæmi og prófanir

Á undanförnum árum hefur læknisfræðin færst frá því að vera ein-stærð-passar-öllum yfir í að vera afar persónuleg, og lyfjaerfðafræði er ein af ástæðunum. Þessi fræðigrein rannsakar... Hvernig erfðabreytileikar okkar hafa áhrif á svörun við lyfjum, með það að markmiði að ávísa réttu lyfi, í réttum skammti og á réttum tíma.

Þessi hugmyndabreyting gerir okkur kleift að hætta að prófa og mistaka lyfseðla og draga úr aukaverkunum. Það er ekki lítið afrek: Aukaverkanir lyfja eru lýðheilsuvandamál og veruleg orsök sjúkrahúsinnlagna og dánartíðni. Lyfjaerfðafræði býður upp á verkfæri til að spá fyrir um virkni og öryggi meðferðar áður en hún er hafin.

Hvað er lyfjaerfðafræði og hvers vegna skiptir hún máli?

Lyfjaerfðafræði sameinar lyfjafræði (rannsókn á lyfjum) og erfðafræði (rannsókn á genum og virkni þeirra) til að skilja hvernig ákveðin DNA-afbrigði og tjáning þeirra breyta svörun við meðferðum. Þetta gerir kleift að fínstilla lyf og skammtar byggðir á erfðafræðilegum eiginleikum hvers sjúklings.

Í reynd þýðir þetta að færa sig frá því að „einn stærð hentar öllum“ yfir í nákvæmnisnálgun. Mörg lyf virka ekki eins fyrir alla. og sum geta valdið alvarlegum eituráhrifum hjá þeim sem bera ákveðin afbrigði. Með erfðafræðilegum upplýsingum geta læknar dregið úr áhættu og bætt útkomu.

Frá heildarlækningum til sérsniðinna lækninga

Nútíma læknisfræði leitast við að „leita rétta lyfið, í réttum skammti, á réttum tíma.“ Til að ná þessu verðum við að taka tillit til hins mikla breytileika milli einstaklinga. Viðbrögð við lyfjum eru háð erfðafræðilegum, erfðafræðilegum og umhverfisþáttum., og framlag hvers og eins er mismunandi eftir lyfjum.

Dæmigert dæmi er warfarín: kjörskammtur þess er erfðafræðilega háður (CYP2C9, VKORC1) og með breytum sem ekki tengjast erfðafræði eins og aldri, kyni, þyngd, reykingum eða milliverkunum. Með því að samþætta alla þessa þætti Bætir skammtaspá og dregur úr aukaverkunum.

Í dag vitum við það Meira en 90% þjóðarinnar bera að minnsta kosti eitt hugsanlega virkt lyfjafræðilegt afbrigði, og það eru hundruðir lyfja þar sem lyfjafræðileg sjónarmið eru viðurkennd af eftirlitsyfirvöldum. Þetta styrkir klínískan notagildi þess að fella erfðafræði inn í ávísanir lyfja.

Horft til framtíðar verður lyfjaerfðafræði lykillinn að því að sérsníða meðferðir á sviðum eins og hjartalækningar, krabbameinslækningar, taugalækningar eða lungnalækningarog flýta fyrir þróun nýrra, öruggari og áhrifaríkari lyfja.

Gen, lífmerki og ferlar sem ákvarða svörunina

Erfðabreytileiki er venjulega mældur með lífmerki sem einkirnisfjölbreytileikar (e. single nucleotide polymorphisms (SNPs). Þessir breytileikar geta breytt efnaskiptaensímum, viðtökum eða flutningspróteinum og þar með breyta virkni eða öryggi af lyfi.

Í efnaskiptum (áfangi I), ensímfjölskyldan CYP450 brýtur niður fjölda lyfja. Heiti þess byggist á fjölskyldu, undirætt og ensími (t.d. CYP2E1) og allelísk afbrigði eru merkt með „stjörnu“ kerfi (*1, *2, *3…). Breytingar á þessum genum valda efnaskiptafræðilegar svipgerðir sem ákvarða plasmagildi og klínísk svörun.

Í II. áfanga skera glútaþíon S-transferasar, N-asetýltransferasar, sig úr. CGU, súlfótransferasar og metýltransferasar eins og TPMT eða COMT. Afbrigði í þessum ensímum tengjast ákveðnum eituráhrifum. Ef erfðafræðilegt ástand hægist á útskilnaði, þá er lyf með þröngt meðferðarsvið notað. getur náð hættulegum styrk.

Lyfjamarkmið skipta einnig máli: fjölbreytileiki í genum sem kóða fyrir móttakara breyta virkni þeirra eða tjáningu og breyta næmi eða hættu á aukaverkunum. Á sama hátt, ABC flutningsaðilar eins og P-glýkóprótein (ABCB1/MDR1) breyta frásogi, dreifingu og útskilnaði og hafa þannig áhrif á útsetningu og svörun í vefjum.

Í stuttu máli má segja að viðbrögð við lyfjum séu útskýrð með víxlverkun milli lyfjahvörf (ADME) y lyfhrif, bæði stjórnað af erfðafræði sjúklingsins og stundum af erfðamengi æxlisins sjálfs í krabbameinslækningum.

Efnaskiptaeinkenni: frá mjög hröðum til hægfum

Eftir samanlagðri ensímvirkni er hægt að flokka einstakling sem mjög hraður, hraður, eðlilegur, miðlungs eða hægur umbrotsmaðurÞessi merking er ekki „góð eða slæm“ í sjálfu sér: mikilvægi hennar fer eftir lyfinu og hvort það er virkt eða ekki. forlyf.

Ef einstaklingur er með hægan umbrotsferil sem gerir lyfið óvirkt, gæti hann safnað fyrir miklu magni og komið fram eituráhrifEf hins vegar sama ferill virkjar forlyf, þá mun sá sem umbrotnar hæga hafa minna virkt innihaldsefni og meðferðarbresturÞess vegna aðlaga klínískar leiðbeiningar ráðleggingar út frá lyfi og svipgerð.

• Ofurhraðvirktumbreytir eða útskilur lyfið mjög hratt; gæti þurft hærri eða aðra skammta ef virkni minnkar.
• Miðlungs/hægtaukin útsetning fyrir virkum lyfjum; hætta á aukaverkunum og þörf á að minnka skammta eða forðast lyfið.
• eðlilegt: væntanleg ensímvirkni; venjulega er fylgt stöðluðum skömmtum og fylgst er með þáttum sem ekki eru erfðafræðilegir.

Auk DNA er lokaviðbrögðunum stjórnað af aldur, kyn, þyngd, mataræði, fylgisjúkdómar og fjölnotkun lyfja, sem geta örvað eða hamlað efnaskiptaferlum og breytt lyfjaþéttni.

Hvernig við rannsökum: frambjóðandi gen, GWAS og hópar

Það eru tvær klassískar aðferðir til að uppgötva tengsl gena og lyfja. Sú fyrri er rannsóknir á frambjóðandi genum, með áherslu á efnaskipti, flutning eða markgen, hagkvæmara og beinna til að staðfesta tengsl arfgerðar og svipgerðar.

Annað, GWAS (erfðamengisrannsóknir) bera saman erfðafræðileg snið milli hópa (tilfella og samanburðarhópa) og greina afbrigði sem tengjast svörun, virkni eða eituráhrifum. Með lækkun á kostnaði við raðgreiningu, Þessar rannsóknir hafa leitt til niðurstaðna á fjölmörgum meðferðarsviðum.

Í klínískum rannsóknarstofum er heildarerfðamengisraðgreining (WGS) tæknilega hugsjónin, en vegna kostnaðar er hún nú aðallega notuð exome (WES) og markviss spjöld. Besta spjaldið inniheldur lyfjahvarfafræðileg og lyfhrifafræðileg merki, afbrigði með virknissönnunargögnum og gagnlegri þýðistíðni fyrir algeng lyf.

Til að staðla starfshætti eru til leiðbeiningar og þekkingargrunnar sem safna saman klínísk sönnunargögn og skammtaráðleggingar eða val á valkostum byggðum á erfðagerð. Þessar leiðbeiningar auðvelda að þýða niðurstöður prófana í framkvæmanlegar meðferðarákvarðanir.

Klínísk dæmi þar sem erfðafræði skiptir máli

Sumar aðstæður eru vel staðfestar. Til dæmis, klópídógrel Þetta er forlyf sem lífvirkjun er háð CYP2C19. Afbrigði sem valda virknistapi tengjast lægri myndun virks umbrotsefnis og fleiri meðferðarbrestir; í þessum tilfellum er mælt með að skipta yfir í annað blóðflöguhemjandi lyf.

sem flúorpýrímídín (5-FU, capecítabín) eru undir áhrifum afbrigða í DPYDMinnkuð ensímvirkni eykur hættuna á alvarlegum eituráhrifum, og þess vegna leggja margar leiðbeiningar til skammtaaðlögun eða valkostir hjá berum áhættuallelum.

Með ópíóíðum getur breytileiki í CYP ferlum breytt myndun virkra umbrotsefna og aukið hættuna á öndunarbæling Ef efnaskipti eru óvenju há eða lág eftir lyfinu. Þetta sýnir hvernig efnaskiptasvipgerðin breytir jafnvægi ávinnings og áhættu.

Annað tilfelli er vöðvakvilla með simvastatínAfbrigði í lifrarflutningspróteinum (t.d. SLCO1B1) draga úr upptöku og auka plasmaþéttni þess, sem hefur verið tengt við vöðvaskemmdir og krefst varúðar við val eða skömmtun.

Tengsl milli ákveðinna HLA-eininga og alvarleg húðviðbrögð eins og Stevens-Johnson heilkenni eða eitrunardrep í húðþekju og tilhneigingu til illkynja ofurhita með svæfingarlyfjum í tilteknum erfðafræðilegum aðstæðum.

Lyfjafræðilegar prófanir: hvað þær greina og hvernig þær eru framkvæmdar

Hægt er að framkvæma próf á munnvatni, munnsýni eða blóði. Rannsóknarstofan dregur út DNA og greinir afbrigði sem hafa áhrif á lyf sem falla undir klínískar leiðbeiningar. Árangurinn breytist ekki alla ævina (erfðagerð þín helst), þó að túlkanir séu uppfærðar eftir því sem vísbendingar þróast.

Í klínískri starfsemi gefa skýrslur til kynna gen, arfgerðir, svipgerðir (t.d. millistig umbrotsefni) og ráðleggingar: aðlaga skammt, velja annan lyf eða halda áfram með lyfið undir eftirliti. Mikilvægt er að breytingar á meðferð séu alltaf gerðar heilbrigðisstarfsmaður.

Sumar rannsóknarstofur bjóða upp á alhliða hópa fyrir sjúklinga sem gangast undir fjöllyfjameðferð. Þessi fyrirbyggjandi aðferð gerir það mögulegt. forðastu áhættusamar lyfseðla frá upphafi meðferðar, frekar en að bregðast við eftir aukaverkun.

Takmarkanir og áskoranir sem við þurfum enn að yfirstíga

Hindranir eru enn til staðar: skortur á hagkvæmum rannsóknarstofum, gæðastaðla vel skilgreindar lagalegar/siðferðilegar leiðbeiningar og ábyrgðir, sem og skort á fagfólki sem er þjálfað til að túlka niðurstöður.

Önnur algeng takmörkun er viðbragðstími: ef prófanir eru framkvæmdar eftir aukaverkun missa þær eitthvað af forvarnargildi sínu. Þess vegna er áherslan lögð á fyrirbyggjandi líkön (fyrirbyggjandi erfðagreining) samþætt sjúkrasögu og ákvarðanatökukerfi.

Gagnamagn er einnig áskorun: að samþætta, túlka og geyma erfðafræðilegar upplýsingar á öruggan hátt og með litlum tilkostnaði krefst fjárfestinga í innviðum og gagnastjórnun.

Að lokum þarf meira til klínísk þjálfun og auðveld í notkun verkfæra. Sönnunargögn safnast hratt upp, en að breyta þeim í skýrar klínískar ákvarðanir er mikilvægt skref í átt að því að gera lyfjaerfðafræði að rútínu.

Lyfjaerfðafræði vs. lyfjaerfðafræði: þau eru ekki það sama.

La lyfjaerfðafræði vísar til þess hvernig breytingar í tilteknum genum hafa áhrif á efnaskipti og svörun við lyfi. lyfjaerfðafræði Það víkkar sjónarhornið yfir á allt erfðamengið og, auk breytinga á DNA, felur það í sér þætti af tjáning gena sem hafa áhrif á lyfjafræðilega svörun.

Í fræðiritum voru bæði hugtökin notuð til skiptis um árabil, en aukning erfðafræðinnar hefur styrkt... nákvæmari greinarmunurLyfjaerfðafræði er hluti af lyfjaerfðafræði, ekki samheiti hennar.

Hvenær á að óska ​​eftir lyfjafræðilegri prófun

Það er sérstaklega gagnlegt áður en lyf eru notuð mikil hætta á eitrun tengd þekktum afbrigðum (t.d. þíópúrínum og TPMT/NUDT15; flúorópýrímídínum og DPYD; karbamazepíni og HLA), í meðferðarbrestur óútskýrð eða þegar fjöllyfjanotkun er fyrirhuguð.

Það er einnig skynsamlegt hjá sjúklingum þar sem búist er við endurtekinni lyfjanotkun með tímanum: Niðurstaða erfðafræðilegrar rannsóknar gildir ævilangt og hægt er að skoða hana í hvert skipti sem lyfseðill er gefinn..

Til að hámarka verðmæti þeirra verður að samþætta niðurstöðurnar við rafræn sjúkraskrá með viðvörunum og ákvörðunarreglumog ásamt þjálfun fyrir heilbrigðisteymið.

Lyfjaerfðafræði, vel útfærð, virkar sem viðbótaröryggi sem bætir við klíníska dómgreind, klassíska lyfjafræði og óskir sjúklinga til að leiðbeina bestu meðferðarúrræðinu.

Sönnunargögn og tækni þróast hratt og með þeim eykst möguleikinn á að hver einstaklingur fái meðferð sem er sniðin að líffræði hans. Með þjálfuðum teymum, skýrum leiðbeiningum og samþættum gögnum, Nákvæm lyfseðill verður ekki lengur undantekningin að verða algeng venja.