რა არის ფარმაკოგენომიკა: სრული სახელმძღვანელო, გენები, მაგალითები და ტესტები

ბოლო წლებში მედიცინა ერთიანი მიდგომიდან მკვეთრად პერსონალიზებულზე გადავიდა და ფარმაკოგენომიკა ერთ-ერთი მიზეზია. ეს დისციპლინა სწავლობს როგორ მოქმედებს ჩვენი გენეტიკური ვარიანტები მედიკამენტებზე რეაგირებაზე, სწორი პრეპარატის დანიშვნის მიზნით, სწორი დოზით და სწორ დროს.

ეს პარადიგმის ცვლილება საშუალებას გვაძლევს, უარი ვთქვათ ცდისა და შეცდომის მეთოდებზე და შევამციროთ გვერდითი მოვლენები. ეს არც ისე პატარა მიღწევაა: მედიკამენტებზე უარყოფითი რეაქციები საზოგადოებრივი ჯანმრთელობის პრობლემაა და ჰოსპიტალიზაციისა და სიკვდილიანობის მნიშვნელოვანი მიზეზი. ფარმაკოგენომიკა გვთავაზობს ინსტრუმენტებს მკურნალობის დაწყებამდე მისი ეფექტურობისა და უსაფრთხოების პროგნოზირებისთვის.

რა არის ფარმაკოგენომიკა და რატომ არის ის მნიშვნელოვანი?

ფარმაკოგენომიკა აერთიანებს ფარმაკოლოგია (ნარკოტიკების შესწავლა) და გენომიკა (გენებისა და მათი ფუნქციის შესწავლა) იმის გასაგებად, თუ როგორ ცვლის დნმ-ის გარკვეული ვარიანტები და მათი ექსპრესია მკურნალობაზე რეაქციას. ეს საშუალებას იძლევა დახვეწილ იქნას გენეტიკური პროფილის მიხედვით მედიკამენტები და დოზები თითოეული პაციენტის.

პრაქტიკაში ეს ნიშნავს „ერთი ზომა ყველას ერგება“ მიდგომიდან ზუსტ მიდგომაზე გადასვლას. ბევრი მედიკამენტი ყველასთვის ერთნაირად არ მოქმედებს. და ზოგიერთმა შეიძლება გამოიწვიოს სერიოზული ტოქსიკურობა სპეციფიკური ვარიანტების მატარებლებში. გენეტიკური ინფორმაციის გამოყენებით, კლინიცისტებს შეუძლიათ შეამცირონ რისკები და გააუმჯობესონ შედეგები.

უნივერსალური მედიცინისგან პერსონალიზებულ მედიცინამდე

თანამედროვე მედიცინა ეძებს „სწორ პრეპარატს, სწორ დოზას, სწორ დროს“. ამის მისაღწევად, უნდა გავითვალისწინოთ უზარმაზარი ინდივიდთაშორისი ცვალებადობა. წამლებზე რეაქცია დამოკიდებულია გენეტიკურ, ეპიგენეტიკურ და გარემო ფაქტორებზე.და თითოეულის წვლილი პრეპარატის მიხედვით განსხვავდება.

პარადიგმატული მაგალითია ვარფარინი: მისი ოპტიმალური დოზა გენეტიკით არის განპირობებული (CYP2C9, VKORC1) და არაგენეტიკური ცვლადებით, როგორიცაა ასაკი, სქესი, წონა, მოწევა ან ურთიერთქმედებები. ყველა ამ პარამეტრის ინტეგრირება აუმჯობესებს დოზის პროგნოზირებას და ამცირებს გვერდით მოვლენებს.

დღეს ჩვენ ვიცით, რომ მოსახლეობის 90%-ზე მეტი ატარებს სულ მცირე ერთ პოტენციურად ქმედით ფარმაკოგენეტიკურ ვარიანტს.და არსებობს ასობით პრეპარატი, რომელთა ფარმაკოგენომიკური მოსაზრებები აღიარებულია მარეგულირებელი ორგანოების მიერ. ეს აძლიერებს გენეტიკის დანიშნულებაში ჩართვის კლინიკურ სარგებლიანობას.

მომავლისთვის, ფარმაკოგენომიკა გადამწყვეტი იქნება თერაპიის პერსონალიზაციისთვის ისეთ სფეროებში, როგორიცაა კარდიოლოგია, ონკოლოგია, ნევროლოგია ან პულმონოლოგიადა დააჩქაროს ახალი, უფრო უსაფრთხო და ეფექტური პრეპარატების შემუშავება.

გენები, ბიომარკერები და გზები, რომლებიც განსაზღვრავენ რეაქციას

გენეტიკური ცვალებადობა, როგორც წესი, იზომება შემდეგი მეთოდებით: ბიომარკერები ერთნუკლეოტიდურ პოლიმორფიზმებად (SNPs). ამ ვარიანტებს შეუძლიათ შეცვალონ მეტაბოლიზებელი ფერმენტები, რეცეპტორები ან ტრანსპორტიორები და ამგვარად ეფექტურობის ან უსაფრთხოების შეცვლა პრეპარატის.

მეტაბოლიზმში (I ფაზა), ფერმენტების ოჯახი CYP450 შლის დიდი რაოდენობით წამლებს. მისი ნომენკლატურა ეფუძნება ოჯახს, ქვეოჯახს და ფერმენტს (მაგ., CYP2E1), ხოლო ალელური ვარიანტები ანოტირებულია „ვარსკვლავური“ სისტემის გამოყენებით (*1, *2, *3…). ამ გენებში ცვლილებები წარმოქმნის მეტაბოლიზებადი ფენოტიპები რომლებიც განსაზღვრავენ პლაზმის დონეს და კლინიკურ პასუხს.

II ფაზაში გამოირჩევიან გლუტათიონ S-ტრანსფერაზები, N-აცეტილტრანსფერაზები. CGU, სულფოტრანსფერაზები და მეთილტრანსფერაზები, როგორიცაა TPMT ან COMT. ამ ფერმენტების ვარიანტები დაკავშირებულია სპეციფიკურ ტოქსიკურობასთან. თუ ელიმინაცია შენელებულია გენეტიკით, ვიწრო თერაპიული დიაპაზონის მქონე პრეპარატი შეიძლება მიაღწიოს საშიშ კონცენტრაციას.

წამლის სამიზნეებსაც აქვს მნიშვნელობა: პოლიმორფიზმები გენებში, რომლებიც აკოდირებენ მიმღებები ცვლის მათ ფუნქციას ან გამოხატვას და ცვლის მგრძნობელობას ან გვერდითი მოვლენების რისკს. ანალოგიურად, ABC გადამზიდავები P-gp-ს (ABCB1/MDR1) მსგავსი ნივთიერებები ცვლის შეწოვას, განაწილებას და ელიმინაციას, რაც გავლენას ახდენს ქსოვილების ექსპოზიციასა და რეაქციაზე.

მოკლედ, წამლებზე რეაქცია აიხსნება მათ შორის ურთიერთქმედებით ფარმაკოკინეტიკა (ADME) y ფარმაკოდინამიკა, ორივე მოდულირებულია პაციენტის გენეტიკით და ზოგჯერ, თავად სიმსივნის გენომით ონკოლოგიაში.

მეტაბოლიზმის ფენოტიპები: ულტრასწრაფიდან ნელამდე

ფერმენტის აგრეგირებული აქტივობის მიხედვით, ინდივიდი შეიძლება კლასიფიცირდეს, როგორც ულტრასწრაფი, სწრაფი, ნორმალური, საშუალო ან ნელი მეტაბოლიზატორიეს ეტიკეტი თავისთავად „კარგი ან ცუდი“ არ არის: მისი შესაბამისობა დამოკიდებულია პრეპარატზე და იმაზე, აქტიურია თუ არა ის. პროწამალი.

თუ ადამიანს აქვს პრეპარატის ინაქტივაციის გზის ნელი მეტაბოლიზატორი, მას შეუძლია მაღალი დონის დაგროვება და ტოქსიკურობაპირიქით, თუ იგივე გზა ააქტიურებს პროწამალს, ნელ მეტაბოლიზატორს ექნება ნაკლები აქტიური ინგრედიენტი და თერაპიული წარუმატებლობასწორედ ამიტომ, კლინიკური გაიდლაინები რეკომენდაციებს პრეპარატისა და ფენოტიპის მიხედვით არეგულირებს.

• ულტრასწრაფი: ძალიან სწრაფად გარდაქმნის ან გამოდევნის პრეპარატს; ეფექტურობის დაკარგვის შემთხვევაში შეიძლება საჭირო გახდეს უფრო მაღალი ან ალტერნატიული დოზები.
• საშუალო/ნელი: აქტიური პრეპარატების გაზრდილი ზემოქმედება; გვერდითი მოვლენების რისკი და დოზის შემცირების ან პრეპარატის მიღების თავიდან აცილების აუცილებლობა.
• ნორმალურიმოსალოდნელი ფერმენტული აქტივობა; როგორც წესი, დაცულია სტანდარტული დოზები, არაგენეტიკური ფაქტორების მონიტორინგით.

დნმ-ის გარდა, საბოლოო რეაქცია მოდულირებულია ასაკი, სქესი, წონა, დიეტა, თანმხლები დაავადებები და პოლიფარმაცია, რომელსაც შეუძლია მეტაბოლური გზების ინდუცირება ან დათრგუნვა და პრეპარატის კონცენტრაციის შეცვლა.

როგორ ვატარებთ კვლევას: კანდიდატი გენები, GWAS და პანელები

გენ-წამლის ასოციაციების აღმოსაჩენად ორი კლასიკური სტრატეგია არსებობს. პირველი არის კანდიდატი გენის კვლევები, რომელიც ორიენტირებულია მეტაბოლიზმზე, ტრანსპორტზე ან სამიზნე გენებზე, უფრო ეკონომიური და პირდაპირია გენოტიპ-ფენოტიპის ურთიერთობების დასადასტურებლად.

მეორე, GWAS (გენომის მასშტაბის ასოციაციის კვლევები) ადარებენ გენეტიკურ პროფილებს ჯგუფებს შორის (შემთხვევები და კონტროლი) და ახდენენ პასუხთან, ეფექტურობასთან ან ტოქსიკურობასთან დაკავშირებული ვარიანტების იდენტიფიცირებას. სეკვენირების ხარჯების შემცირებასთან ერთად, ამ კვლევებმა დასკვნები გამოავლინა მრავალ თერაპიულ სფეროში.

კლინიკურ ლაბორატორიაში, მთელი გენომის სეკვენირება (WGS) ტექნიკური იდეალია, მაგრამ ფასის გამო ამჟამად ის ძირითადად გამოიყენება. ეგზომა (WES) და მიზნობრივი პანელები. ოპტიმალური პანელი მოიცავს ფარმაკოკინეტიკური და ფარმაკოდინამიკური მარკერები, ვარიანტები ფუნქციური მტკიცებულებებით და სასარგებლო პოპულაციური სიხშირით ხშირად გამოყენებული პრეპარატებისთვის.

პრაქტიკის სტანდარტიზაციისთვის, არსებობს სახელმძღვანელოები და ცოდნის ბაზები, რომლებიც აგროვებენ კლინიკური მტკიცებულება და დოზირების რეკომენდაციები ან ალტერნატივების შერჩევა გენოტიპის მიხედვით. ეს სახელმძღვანელოები აადვილებს ტესტის შედეგების ქმედით თერაპიულ გადაწყვეტილებებად გარდაქმნას.

კლინიკური მაგალითები, სადაც გენეტიკას მნიშვნელობა აქვს

ზოგიერთი სცენარი მტკიცედ არის დადგენილი. მაგალითად, კლოპიდოგრელი ეს არის პროწამალი, რომლის ბიოაქტივაცია დამოკიდებულია CYP2C19-ზე. ფუნქციის დაკარგვის ვარიანტები დაკავშირებულია აქტიური მეტაბოლიტის დაბალი გამომუშავება და მეტი თერაპიული წარუმატებლობა; ამ შემთხვევებში რეკომენდებულია სხვა ანტიაგრეგანტულ საშუალებაზე გადასვლა.

ის ფტორპირიმიდინები (5-FU, კაპეციტაბინი) -ზე გავლენას ახდენს ვარიანტები DPYDფერმენტული აქტივობის შემცირება ზრდის მძიმე ტოქსიკურობის რისკს, რის გამოც მრავალი სახელმძღვანელო გვთავაზობს დოზის კორექტირება ან ალტერნატივები რისკის ალელების მატარებლებში.

ოპიოიდების შემთხვევაში, CYP გზების ცვალებადობამ შეიძლება შეცვალოს აქტიური მეტაბოლიტების წარმოქმნა და გაზარდოს რისკი. სუნთქვის დათრგუნვა თუ მეტაბოლიზმი უჩვეულოდ მაღალი ან დაბალია, პრეპარატის მიხედვით. ეს ასახავს, ​​თუ როგორ ცვლის მეტაბოლიზმის ფენოტიპი სარგებლისა და რისკის ბალანსს.

კიდევ ერთი შემთხვევაა მიოპათია სიმვასტატინიღვიძლის ტრანსპორტერების ვარიანტები (მაგ., SLCO1B1) ამცირებენ მის შეწოვას და ზრდის მის პლაზმურ კონცენტრაციას, რაც დაკავშირებულია კუნთების დაზიანება და მოითხოვს სიფრთხილეს არჩევანის ან დოზირებისას.

გარკვეულ HLA-ებსა და კანის მძიმე რეაქციები როგორიცაა სტივენს-ჯონსონის სინდრომი ან ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი და მიდრეკილება ავთვისებიანი ჰიპერთერმია ანესთეტიკური საშუალებებით კონკრეტულ გენეტიკურ კონტექსტში.

ფარმაკოგენომიკური ტესტირება: რას აანალიზებს და როგორ ტარდება იგი

ტესტის ჩატარება შესაძლებელია ნერწყვზე, პირის ღრუს ნაცხზე ან სისხლზე. ლაბორატორია იღებს დნმ-ს და აანალიზებს ვარიანტებს, რომლებიც გავლენას ახდენენ კლინიკური გაიდლაინებით გათვალისწინებულ მედიკამენტებზე. შედეგები მთელი ცხოვრების განმავლობაში არ იცვლება (თქვენი გენოტიპი უცვლელი რჩება), თუმცა ინტერპრეტაციები განახლდება მტკიცებულებების განვითარებასთან ერთად.

კლინიკურ პრაქტიკაში, ანგარიშებში მითითებულია გენები, გენოტიპები, ფენოტიპები (მაგ. შუალედური მეტაბოლიზატორი) და რეკომენდაციები: დოზის კორექცია, ალტერნატივის არჩევა ან პრეპარატის მიღება მონიტორინგის ქვეშ. აუცილებელია, რომ მკურნალობის მოდიფიკაციები ყოველთვის განხორციელდეს. ჯანდაცვის სპეციალისტი.

ზოგიერთი ლაბორატორია პოლიფარმაციის მიმღები პაციენტებისთვის ყოვლისმომცველ პანელებს სთავაზობს. ეს პრევენციული მიდგომა საშუალებას იძლევა მოერიდეთ სარისკო რეცეპტებს მკურნალობის დაწყებიდან, გვერდითი მოვლენის შემდეგ რეაქციის ნაცვლად.

შეზღუდვები და გამოწვევები, რომელთა გადალახვაც ჯერ კიდევ გვიწევს

ბარიერები კვლავ არსებობს: ეკონომიურად ეფექტური ლაბორატორიების ნაკლებობა, ხარისხის სტანდარტები კარგად განსაზღვრული სამართლებრივი/ეთიკური მითითებები და გარანტიები, ასევე შედეგების ინტერპრეტაციისთვის მომზადებული პროფესიონალების დეფიციტი.

კიდევ ერთი გავრცელებული შეზღუდვა რეაგირების დროა: თუ ტესტები არასასურველი მოვლენის შემდეგ ტარდება, ისინი კარგავენ პრევენციული ღირებულების ნაწილს. აქედან გამომდინარე, პრევენციული მოდელები (პრევენციული გენოტიპირება) ინტეგრირებულია კლინიკურ ისტორიასა და გადაწყვეტილების მხარდაჭერის სისტემებში.

მონაცემთა მოცულობები ასევე გამოწვევას წარმოადგენს: გენომური ინფორმაციის უსაფრთხოდ და თანდათან ინტეგრირება, ინტერპრეტაცია და შენახვა. დაბალი ფასი მოითხოვს ინვესტიციებს ინფრასტრუქტურასა და მონაცემთა მმართველობაში.

საბოლოოდ, მეტია საჭირო კლინიკური ტრენინგი და მარტივად გამოსაყენებელი ინსტრუმენტები. მტკიცებულებები სწრაფად გროვდება, მაგრამ მათი მკაფიო კლინიკურ გადაწყვეტილებებად გარდაქმნა ფარმაკოგენომიკის რუტინად გადაქცევის კრიტიკული ნაბიჯია.

ფარმაკოგენომიკა vs. ფარმაკოგენეტიკა: ისინი ერთი და იგივე არ არის.

La ფარმაკოგენეტიკა ეხება იმას, თუ როგორ მოქმედებს კონკრეტული გენების ვარიაციები მეტაბოლიზმსა და პრეპარატზე რეაქციაზე. ფარმაკოგენომიკა ის აფართოებს ფოკუსს მთელ გენომზე და, დნმ-ში ცვლილებების გარდა, მოიცავს ასპექტებს. გენის ექსპრესია რომლებიც ფარმაკოლოგიურ რეაქციას მოდულირებენ.

ლიტერატურაში ორივე ტერმინი წლების განმავლობაში ურთიერთშემცვლელად გამოიყენებოდა, მაგრამ გენომიკის აღზევებამ გააერთიანა უფრო ზუსტი განსხვავებაფარმაკოგენეტიკა ფარმაკოგენომიკის ნაწილია და არა მისი სინონიმი.

როდის უნდა მოითხოვოთ ფარმაკოგენომიკური ტესტი

განსაკუთრებით სასარგებლოა წამლების მიღების დაწყებამდე ტოქსიკურობის მაღალი რისკი დაკავშირებულია ცნობილ ვარიანტებთან (მაგ., თიოპურინები და TPMT/NUDT15; ფტორპირიმიდინები და DPYD; კარბამაზეპინი და HLA), თერაპიული წარუმატებლობები აუხსნელი მიზეზით ან როდესაც პოლიფარმაცია იგეგმება.

ეს ასევე გონივრულია იმ პაციენტებში, რომლებისთვისაც დროთა განმავლობაში მოსალოდნელია მრავალი წამლის ზემოქმედება: გენეტიკური შედეგი ძალაშია მთელი ცხოვრების განმავლობაში და მისი გაცნობა შესაძლებელია რეცეპტის ყოველი გაცემისას..

მათი ღირებულების მაქსიმიზაციისთვის, შედეგები უნდა იყოს ინტეგრირებული ელექტრონული სამედიცინო ჩანაწერი შეტყობინებებითა და გადაწყვეტილების მიღების წესებითდა თან ახლდა ჯანდაცვის გუნდის ტრენინგი.

ფარმაკოგენომიკა, კარგად დანერგილი, მოქმედებს როგორც უსაფრთხოების დამატებითი ფენა, რომელიც კლინიკურ შეფასებას უწყობს ხელს, კლასიკური ფარმაკოლოგია და პაციენტის პრეფერენციები საუკეთესო თერაპიული ვარიანტის შესარჩევად.

მტკიცებულებები და ტექნოლოგიები სწრაფად ვითარდება და მათთან ერთად იზრდება შესაძლებლობა, თითოეულმა ადამიანმა მიიღოს მკურნალობა, რომელიც უფრო მეტად მორგებულია მის ბიოლოგიაზე. გაწვრთნილი გუნდების, მკაფიო გაიდლაინების და ინტეგრირებული მონაცემების წყალობით, ზუსტი რეცეპტი აღარ იქნება გამონაკლისი რომ ჩვეულებრივ პრაქტიკად იქცეს.