Фармакогеномика деген эмне: толук жол, гендер, мисалдар жана тесттер

Акыркы жылдары медицина бир өлчөмгө ылайыктуу мамиледен чечкиндүү түрдө жекелештирилген ыкмага өттү жана фармакогеномика анын себептеринин бири болуп саналат. Бул дисциплинаны окуйт Биздин генетикалык варианттар дарыларга кандайча таасир этет, туура дары-дармектерди, туура дозада жана өз убагында жазуу максатында.

Бул парадигманын өзгөрүшү бизге жазып берүүдөгү сыноолордон жана каталардан баш тартууга жана терс реакцияларды азайтууга мүмкүндүк берет. Бул кичинекей эрдик эмес: Дары-дармектерге болгон терс реакциялар коомдук саламаттыкты сактоо маселеси болуп саналат жана ооруканага жаткыруулардын жана өлүмдүн олуттуу себеби. Pharmacogenomics дарылоону баштоодон мурун анын эффективдүүлүгүн жана коопсуздугун алдын ала билүү үчүн куралдарды сунуштайт.

Фармакогеномика деген эмне жана ал эмне үчүн маанилүү?

Фармакогеномиканы бириктирет фармакология (дарыларды изилдөө) жана геномика (гендерди жана алардын функциясын изилдөө) кээ бир ДНК варианттары жана алардын экспрессиясы дарылоого жоопту кантип өзгөртөөрүн түшүнүү. Бул тактоо үчүн мүмкүнчүлүк берет генетикалык профилге негизделген дары-дармектер жана дозалар ар бир пациенттин.

Иш жүзүндө бул «бир өлчөм бардыгына ылайыктуу» мамиледен тактыкка өтүүнү билдирет. Көптөгөн дары-дармектер баарына бирдей таасир эте бербейт. жана кээ бирлери конкреттүү варианттарды алып жүргөндөр үчүн олуттуу уулуулукту жаратышы мүмкүн. Генетикалык маалымат менен клиникалар тобокелдиктерди азайтып, натыйжаларды жакшыртат.

Биһиги өрөспүүбүлүкэбитигэр диэри тыа хаһаайыстыбатын үтүөлээх үлэһитэ

Заманбап медицина "туура дары, туура дозада, өз убагында" умтулат. Буга жетишүү үчүн биз индивидуалдык эбегейсиз өзгөрмөлүүлүгүн эске алышыбыз керек. Дарыларга реакция генетикалык, эпигенетикалык жана экологиялык факторлордон көз каранды, жана ар биринин салымы дарыга жараша өзгөрөт.

Парадигматикалык мисал - варфарин: анын оптималдуу дозасы генетика менен шартталган (CYP2C9, VKORC1) жана жаш, жыныс, салмак, тамеки чегүү же өз ара аракеттенүү сыяктуу генетикалык эмес өзгөрмөлөр боюнча. Бул бардык параметрлерди бириктирүү Дозаны болжолдоону жакшыртат жана жагымсыз окуяларды азайтат.

Бүгүн биз муну билебиз Калктын 90% дан ашыгы жок дегенде бир потенциалдуу аракетке жарамдуу фармакогенетикалык вариантты алып жүрүшөт, жана көзөмөлдөөчү органдар тарабынан таанылган фармакогеномикалык көз караштары бар жүздөгөн дарылар бар. Бул рецептке генетиканы киргизүүнүн клиникалык пайдалуулугун бекемдейт.

Келечекке карап, фармакогеномика сыяктуу тармактарда терапияны жекелештирүү үчүн ачкыч болот кардиология, онкология, неврология же пульмонология, жана жаңы, коопсуз жана натыйжалуу дарыларды иштеп чыгууну тездетүү.

Жоопту аныктоочу гендер, биомаркерлер жана жолдор

Генетикалык өзгөргүчтүк адатта менен өлчөнөт биомаркерлер бир нуклеотиддик полиморфизмдер (SNPs) катары. Бул варианттар метаболизмдик ферменттерди, рецепторлорду же транспортёрлорду жана ошентип өзгөртө алат натыйжалуулугун же коопсуздугун өзгөртүү дарыдан.

Зат алмашууда (I фаза) ферменттердин түркүмү CYP450 көп сандагы дарыларды талкалайт. Анын номенклатурасы үй-бүлөгө, субфамилияга жана ферментке (мисалы, CYP2E1) негизделген жана аллельдик варианттар "жылдыз" тутумун колдонуу менен аннотацияланган (*1, *2, *3…). Бул гендердеги өзгөрүүлөр пайда болот метаболизациялоочу фенотиптер плазманын деңгээлин жана клиникалык жоопту аныктайт.

II фазада глутатион S-трансферазалар, N-ацетилтрансферазалар өзгөчөлөнөт. UGT, сульфотрансферазалар жана метилтрансферазалар сыяктуу TPMT же COMT. Бул ферменттердин варианттары өзгөчө уулуу заттар менен байланышкан. Эгерде жоюу генетика менен жайлатылса, анда тар терапевтикалык диапазону бар дары коркунучтуу концентрацияга жетиши мүмкүн.

Дары максаттары да маанилүү: гендердеги полиморфизмдерди коддогон кабыл алардын функциясын же экспрессиясын өзгөртүү жана терс таасирлердин сезгичтигин же коркунучун өзгөртүү. Ошо сыяктуу эле, ABC транспортерлери P-gp (ABCB1/MDR1) сыяктуу ткандардын экспозициясына жана реакциясына таасир этүүчү сиңирүүнү, бөлүштүрүүнү жана жоюуну өзгөртөт.

Кыскасы, дары-дармектерге болгон реакция ортосундагы өз ара аракеттенүү менен түшүндүрүлөт фармакокинетика (ADME) y фармакодинамика, оорулуунун генетикасы жана кээде онкологияда шишик геномунун өзү менен модуляцияланган.

Метаболизмдин фенотиптери: өтө тезден жайга чейин

Агрегаттык ферменттин активдүүлүгүнө жараша индивид катары классификациялоого болот өтө тез, тез, нормалдуу, орто же жай метаболизаторБул белги "жакшы же жаман" эмес: анын актуалдуулугу дары-дармекке жана ал активдүү же жокпу, көз каранды алдын ала дары.

Эгерде адам дары-дармекти инактивациялоочу жолдун жай метаболизатору болсо, анда алар жогорку деңгээлдеги топтолушу мүмкүн жана уулуулук. Тескерисинче, эгерде ошол эле жол продарны активдештирсе, жай метаболизатордо активдүү ингредиент азыраак болот жана терапиялык ийгиликсиздик. Ошондуктан клиникалык көрсөтмөлөр дары жана фенотиптин негизинде сунуштарды түзөт.

• Ultrafast: дары-дармекти өтө тез өзгөртөт же жок кылат; натыйжалуулугун жоготкон учурда жогорку же альтернативалуу дозаларды талап кылышы мүмкүн.
• Орто/жай: активдүү дары-дармектердин таасирин жогорулатуу; терс окуялардын коркунучу жана дозасын азайтуу же дары качуу керек.
• демейдеги: күтүлгөн фермент активдүүлүгү; стандарттык дозалар, адатта, генетикалык эмес факторлорго мониторинг жүргүзүү менен жүргүзүлөт.

ДНКдан тышкары, акыркы жооп менен модуляцияланат жашы, жынысы, салмагы, диета, кошумча оорулар жана полифармациязат алмашуу жолдорун индукциялап же бөгөттөп, дары концентрациясын өзгөртө алат.

Кантип изилдөөбүз: талапкер гендер, GWAS жана панелдер

Ген-дары бирикмелерин ачуу үчүн эки классикалык стратегия бар. Биринчи болуп саналат кандидат ген изилдөө, метаболизмге, транспортко же максаттуу гендерге багытталган, генотип-фенотип мамилелерин текшерүү үчүн көбүрөөк экономикалык жана түз.

Экинчиси, GWAS (геномдук ассоциациянын изилдөөлөрү) топтордун ортосундагы генетикалык профилдерди салыштыруу (иштер жана контроль) жана жооп, эффективдүүлүк же уулуулугу менен байланышкан варианттарды аныктоо. ырааттуулугу боюнча чыгымдардын төмөндөшү менен, Бул изилдөөлөр натыйжаларга түрткү болду бир нече терапиялык аймактарда.

Клиникалык лабораторияда геномдун бүтүндөй секвенциясы (WGS) техникалык идеал болуп саналат, бирок баасынан улам ал азыркы учурда биринчи кезекте колдонулат. exome (WES) жана максаттуу панелдер. Оптималдуу панелди камтыйт фармакокинетикалык жана фармакодинамикалык маркерлер, Функционалдык далилдер менен варианттар жана кеңири колдонулган дары-дармектер үчүн пайдалуу калктын жыштыгы.

Практиканы стандартташтыруу үчүн, чогултуучу жол көрсөткүчтөр жана билим базалары бар клиникалык далилдер жана генотипке негизделген дозалоо боюнча сунуштар же альтернативаларды тандоо. Бул колдонмолор тесттин натыйжаларын ишке ашырууга мүмкүн болгон терапиялык чечимдерге которууну жеңилдетет.

Генетика өзгөргөн клиникалык мисалдар

Кээ бир сценарийлер бекем орнотулган. Мисалы, клопидогрел Бул биоактивдешүүсү CYP2C19 көз каранды алдын ала дары болуп саналат. Функцияны жоготуу варианттары менен байланышкан активдүү метаболитинин төмөнкү муун жана дагы дарылоо ийгиликсиздиктери; бул учурларда, башка антиагрегант өтүү сунуш кылынат.

The фторпиримидиндер (5-ФУ, капецитабин) варианттары таасир этет DPYD: Ферменттердин активдүүлүгүнүн төмөндөшү катуу уулануу коркунучун жогорулатат, ошондуктан көптөгөн көрсөтмөлөр сунушталат. дозасын тууралоо же альтернатива тобокелдик аллелдерин алып жүрүүчүлөрдө.

Опиоиддер менен CYP жолдорунун өзгөрмөлүүлүгү активдүү метаболиттердин генерациясын өзгөртө алат жана рискин жогорулатат. дем алуу депрессиясы Эгерде метаболизм дарыга жараша адаттан тыш жогору же төмөн болсо. Бул метаболизмдик фенотип пайда-тобокелдик балансын кандайча өзгөртөрүн көрсөтүп турат.

Дагы бир жагдай - миопатия симвастатин: Боор ташыгычтардагы варианттар (мисалы, SLCO1B1) кабыл алууну азайтат жана анын плазмадагы концентрациясын жогорулатат, бул булчуң зыян жана тандоодо же дозада этияттыкты талап кылат.

Кээ бир HLAs ортосундагы бирикмелер жана катуу тери реакциялары мисалы, Стивенс-Джонсон синдрому же уулуу эпидермалдык некролиз жана залалдуу гипертермия белгилүү бир генетикалык контекстте анестезия агенттери менен.

Фармакогеномикалык тестирлөө: ал эмнени талдайт жана кантип жүргүзүлөт

Сыноо шилекейге, ооздун тампонуна же канга жүргүзүлүшү мүмкүн. Лаборатория ДНКны чыгарып, клиникалык көрсөтмөлөр камтылган дарыларга таасир этүүчү варианттарды талдайт. Натыйжалар өмүр бою өзгөрбөйт (сиздин генотипиңиз сакталат), бирок далилдер эволюциялашкан сайын чечмелөө жаңыртылып турат.

Клиникалык практикада отчеттор гендерди, генотиптерди, фенотиптерди (мисалы, аралык метаболизатор) жана сунуштар: дозаны тууралоо, альтернатива тандоо, же мониторинг жүргүзүү менен препаратты улантуу. Бул ар дайым дарылоо өзгөртүүлөрдү киргизүү үчүн абдан маанилүү болуп саналат саламаттыкты сактоо адиси.

Кээ бир лабораториялар полифармация менен ооруган бейтаптар үчүн комплекстүү панелдерди сунуштайт. Бул профилактикалык ыкма мүмкүндүк берет коркунучтуу рецепттерден качуу терс окуядан кийин реакция эмес, дарылоонун башталышынан.

Чектөөлөр жана кыйынчылыктар, биз дагы деле жеңишибиз керек

Тоскоолдуктар: үнөмдүү лабораториялардын жоктугу, сапат стандарттары так аныкталган укуктук/этикалык көрсөтмөлөр жана кепилдиктер, ошондой эле натыйжаларды чечмелөө үчүн даярдалган адистердин боштугу.

Дагы бир кеңири таралган чектөө - бул жооп берүү убактысы: эгерде тесттер жагымсыз окуядан кийин жүргүзүлсө, алар профилактикалык баалуулугун жоготот. Ошондуктан түрткү алдын ала моделдер (алдын алуучу генотиптөө) клиникалык тарых жана чечимдерди колдоо системаларына интеграцияланган.

Маалыматтын көлөмү да кыйынчылык жаратат: геномдук маалыматты коопсуз жана коопсуз интеграциялоо, чечмелөө жана сактоо төмөн наркы инфраструктурага жана маалыматтарды башкарууга инвестицияны талап кылат.

Акыр-аягы, көбүрөөк керек клиникалык окутуу жана колдонууга жеңил куралдар. Далилдер тездик менен топтолот, бирок аны так клиникалык чечимдерге айландыруу фармакогеномиканы күнүмдүк кылуунун маанилүү кадамы болуп саналат.

Фармакогеномика фармакогенетикага каршы: алар бир эле нерсе эмес.

La фармакогенетика белгилүү гендердеги вариациялар зат алмашууга жана дарыга реакцияга кандай таасир тийгизерин билдирет. фармакогеномика Ал бүт геномго фокусту кеңейтет жана ДНКдагы өзгөрүүлөрдөн тышкары, ген экспрессиясы фармакологиялык жоопту модуляциялайт.

Адабиятта эки термин тең жылдар бою синоним катары колдонулуп келген, бирок геномиканын өсүшү так айырмалоо: фармакогенетика фармакогеномиканын бир бөлүгү, анын синоними эмес.

Фармакогеномикалык тестти качан талап кылуу керек

менен дары баштоо алдында өзгөчө пайдалуу уулуулугунун жогорку коркунучу белгилүү варианттары менен байланышкан (мисалы, тиопуриндер жана TPMT/NUDT15; фторпиримидиндер жана DPYD; карбамазепин жана HLA), терапиялык кемчиликтер түшүнүксүз же полифармация пландаштырылганда.

Убакыттын өтүшү менен бир нече дары таасири күтүлгөн бейтаптар үчүн да акылга сыярлык: Генетикалык натыйжа өмүр бою жарактуу болуп саналат жана рецепт жазылган сайын кеңешүүгө болот..

Алардын маанисин максималдуу жогорулатуу үчүн, натыйжалар менен интеграцияланышы керек электрондук медициналык карта эскертүүлөр жана чечим эрежелери менен, жана саламаттыкты сактоо командасы үчүн окутуу менен коштолот.

Фармакогеномика, жакшы ишке ашырылган, клиникалык чечимге кошумча коопсуздук катмары катары иштейт, классикалык фармакология жана пациенттин артыкчылыктары эң мыкты терапиялык вариантты жетектейт.

Далилдер жана технология тездик менен өнүгүп жатат жана алар менен ар бир адамдын биологиясына ылайыкташтырылган дарылоону алуу мүмкүнчүлүгү бар. Даярдалган командалар, так көрсөтмөлөр жана интеграцияланган маалыматтар менен, так рецепт мындан ары өзгөчө болуп калат жалпы практикага айлануу.