Kas yra farmakogenomika: išsamus vadovas, genai, pavyzdžiai ir testai

Pastaraisiais metais medicina perėjo nuo universalaus požiūrio prie visiškai individualaus, ir viena iš priežasčių yra farmakogenomika. Ši disciplina tiria Kaip mūsų genetiniai variantai veikia atsaką į vaistus, siekiant paskirti tinkamą vaistą, tinkama doze ir tinkamu laiku.

Šis paradigmos pokytis leidžia mums atsisakyti bandymų ir klaidų skiriant vaistus ir sumažinti nepageidaujamas reakcijas. Tai nemenkas žygdarbis: Nepageidaujamos reakcijos į vaistus yra visuomenės sveikatos problema ir reikšminga hospitalizacijų bei mirtingumo priežastis. Farmakogenomika suteikia priemonių numatyti gydymo veiksmingumą ir saugumą prieš jį pradedant.

Kas yra farmakogenomika ir kodėl ji svarbi?

Farmakogenomika apjungia farmakologija (narkotikų tyrimas) ir genomika (genų ir jų funkcijų tyrimas), siekiant suprasti, kaip tam tikri DNR variantai ir jų raiška keičia atsaką į gydymą. Tai leidžia tiksliai suderinti vaistai ir dozės, pagrįstos genetiniu profiliu kiekvieno paciento.

Praktiškai tai reiškia perėjimą nuo „vienodo dydžio visiems“ metodo prie tikslaus metodo. Daugelis vaistų neveikia vienodai visiems. ...o kai kurie gali sukelti rimtą toksinį poveikį tiems, kurie turi specifinių variantų. Turėdami genetinę informaciją, gydytojai gali sumažinti riziką ir pagerinti rezultatus.

Nuo universalių vaistų iki individualizuotos medicinos

Šiuolaikinė medicina siekia „tinkamo vaisto, tinkamos dozės, tinkamu laiku“. Norėdami tai pasiekti, turime atsižvelgti į didžiulį tarpindividualinį kintamumą. Atsakas į vaistus priklauso nuo genetinių, epigenetinių ir aplinkos veiksnių, ir kiekvieno indėlis priklauso nuo vaisto.

Paradigminis pavyzdys yra varfarinas: optimalią jo dozę lemia genetika (CYP2C9, VKORC1) ir negenetiniais kintamaisiais, tokiais kaip amžius, lytis, svoris, rūkymas ar bendravimas. Integruojant visus šiuos parametrus Pagerina dozės prognozavimą ir sumažina nepageidaujamų reiškinių skaičių.

Šiandien mes tai žinome Daugiau nei 90 % gyventojų turi bent vieną potencialiai veikiantį farmakogenetinį variantą, ir yra šimtai vaistų, kurių farmakogenominiai aspektai yra pripažinti reguliavimo institucijų. Tai sustiprina genetikos įtraukimo į vaistų skyrimą klinikinę naudą.

Žvelgiant į ateitį, farmakogenomika bus labai svarbi suasmeninant terapijas tokiose srityse kaip kardiologijos, onkologijos, neurologijos ar pulmonologijosir paspartinti naujų, saugesnių ir veiksmingesnių vaistų kūrimą.

Genai, biožymenys ir atsaką lemiantys keliai

Genetinis kintamumas paprastai matuojamas biomarkeriai kaip vieno nukleotido polimorfizmai (SNP). Šie variantai gali pakeisti metabolizuojančius fermentus, receptorius arba transporterius ir taip keisti veiksmingumą ar saugumą vaisto.

Metabolizmo (I fazės) metu fermentų šeima CYP450 skaido daug vaistų. Jo nomenklatūra pagrįsta šeima, pošeimiu ir fermentu (pvz., CYP2E1), o aleliniai variantai žymimi naudojant „žvaigždutės“ sistemą (*1, *2, *3…). Šių genų pokyčiai generuoja metabolizuojantys fenotipai kurie lemia plazmos lygį ir klinikinį atsaką.

II fazėje išsiskiria glutationo S-transferazės, N-acetiltransferazės. CGU, sulfotransferazės ir metiltransferazės, tokios kaip TPMT arba COMT. Šių fermentų variantai yra susiję su specifiniu toksiškumu. Jei eliminaciją sulėtina genetika, vaistas, kurio terapinis diapazonas yra siauras, gali pasiekti pavojingą koncentraciją.

Vaistų taikiniai taip pat svarbūs: genų, kurie koduoja, polimorfizmai imtuvai pakeisti jų funkciją ar raišką ir pakeisti jautrumą ar neigiamo poveikio riziką. Panašiai, ABC vežėjai kaip ir P-gp (ABCB1/MDR1), keičia absorbciją, pasiskirstymą ir eliminaciją, paveikdami audinių ekspoziciją ir atsaką.

Trumpai tariant, reakcija į vaistus paaiškinama sąveika tarp farmakokinetika (ADME) y farmakodinamika, kuriuos moduliuoja paciento genetika, o kartais ir pats naviko genomas onkologijoje.

Metabolizmo fenotipai: nuo itin greito iki lėto

Priklausomai nuo bendro fermentų aktyvumo, asmuo gali būti klasifikuojamas kaip itin greitas, greitas, normalus, vidutinis arba lėtas metabolizuotojasŠi etiketė pati savaime nėra „gera ar bloga“: jos aktualumas priklauso nuo vaisto ir nuo to, ar jis aktyvus, ar... provaistas.

Jei žmogus lėtai metabolizuoja vaistą inaktyvuojantį kelią, jam gali kauptis didelis kiekis vaisto ir pasireikšti toksiškumasPriešingai, jei tas pats metabolizmo kelias aktyvuoja provaistą, lėtai metabolizuojantis asmuo turės mažiau veikliosios medžiagos ir terapinis nepakankamumasŠtai kodėl klinikinės gairės koreguoja rekomendacijas pagal vaistą ir fenotipą.

• Itin greitaslabai greitai paverčia arba pašalina vaistą; praradus veiksmingumą, gali prireikti didesnių arba alternatyvių dozių.
• Vidutinis/lėtasPadidėjęs veikliųjų vaistų poveikis; nepageidaujamų reiškinių rizika ir poreikis sumažinti dozes arba vengti vaisto vartojimo.
• Normalusnumatomas fermentų aktyvumas; paprastai laikomasi standartinių dozių, stebint negenetinius veiksnius.

Be DNR, galutinį atsaką moduliuoja amžius, lytis, svoris, mityba, gretutinės ligos ir polifarmatija, kurie gali sukelti arba slopinti medžiagų apykaitos kelius ir keisti vaistų koncentracijas.

Kaip mes atliekame tyrimus: kandidatų genai, GWAS ir grupės

Yra dvi klasikinės genų ir vaistų sąsajų atradimo strategijos. Pirmoji yra kandidatų genų tyrimai, orientuotas į metabolizmą, transportą ar tikslinius genus, ekonomiškesnis ir tiesioginis genotipo ir fenotipo ryšių patvirtinimui.

Antrasis, GWAS (viso genomo asociacijų tyrimai) lygina genetinius profilius tarp grupių (atvejų ir kontrolinių grupių) ir nustato variantus, susijusius su atsaku, veiksmingumu ar toksiškumu. Sumažėjus sekvenavimo išlaidoms, Šie tyrimai lėmė išvadas keliose terapinėse srityse.

Klinikinėje laboratorijoje viso genomo sekvenavimas (WGS) yra techniškai idealus metodas, tačiau dėl kainos šiuo metu jis naudojamas daugiausia egzomas (WES) ir tikslines grupes. Optimali grupė apima farmakokinetiniai ir farmakodinaminiai žymenys, variantai su funkciniais įrodymais ir naudingu populiacijos dažniu dažniausiai vartojamiems vaistams.

Siekiant standartizuoti praktiką, yra vadovų ir žinių bazių, kuriose renkama informacija klinikiniai įrodymai ir dozavimo rekomendacijas arba alternatyvų pasirinkimą pagal genotipą. Šie vadovai palengvina tyrimų rezultatų pavertimą veiksmingais terapiniais sprendimais.

Klinikiniai pavyzdžiai, kai genetika turi įtakos

Kai kurie scenarijai yra tvirtai nustatyti. Pavyzdžiui, klopidogrelis Tai provaistas, kurio bioaktyvacija priklauso nuo CYP2C19. Funkcijos praradimo variantai yra susiję su mažesnė aktyvaus metabolito generacija ir daugiau gydymo nesėkmių; tokiais atvejais rekomenduojama pereiti prie kito antitrombocitinio vaisto.

The fluoropirimidinai (5-FU, kapecitabinas) yra paveikti variantų DPYDSumažėjęs fermentų aktyvumas padidina sunkios toksiškumo riziką, todėl daugelyje gairių siūloma dozės koregavimas arba alternatyvos rizikos alelių nešiotojams.

Vartojant opioidus, CYP metabolizmo takų kintamumas gali pakeisti aktyvių metabolitų susidarymą ir padidinti riziką. kvėpavimo slopinimas Jei metabolizmas yra neįprastai didelis arba mažas, priklausomai nuo vaisto. Tai iliustruoja, kaip metabolizuojantis fenotipas keičia naudos ir rizikos santykį.

Kitas atvejis – miopatija su simvastatinasKepenų transporterių variantai (pvz., SLCO1B1) sumažina pasisavinimą ir padidina jo koncentraciją plazmoje, o tai siejama su raumenų pažeidimas ir reikalauja atsargumo renkantis ar dozuojant.

Ryšiai tarp tam tikrų HLA ir sunkios odos reakcijos tokių kaip Stivenso-Džonsono sindromas arba toksinė epidermio nekrolizė, ir polinkis į piktybinė hipertermija su anestetikais specifiniuose genetiniuose kontekstuose.

Farmakogenominiai tyrimai: ką jie analizuoja ir kaip jie atliekami

Tyrimas gali būti atliekamas su seilėmis, burnos tepinėliu arba krauju. Laboratorija išskiria DNR ir analizuoja variantus, kurie turi įtakos vaistams, kuriems taikomos klinikinės gairės. Rezultatai nesikeičia visą gyvenimą (jūsų genotipas išlieka), nors interpretacijos atnaujinamos, kai įrodymai keičiasi.

Klinikinėje praktikoje ataskaitose nurodomi genai, genotipai, fenotipai (pvz., tarpinis metabolizuotojas) ir rekomendacijos: koreguoti dozę, pasirinkti alternatyvą arba tęsti vaisto vartojimą stebint pacientą. Labai svarbu, kad gydymas būtų koreguojamas visada. sveikatos priežiūros specialistas.

Kai kurios laboratorijos siūlo išsamias pacientų, kuriems taikoma polifarmacija, grupes. Šis prevencinis metodas leidžia venkite rizikingų receptų nuo gydymo pradžios, o ne reaguojant po nepageidaujamo reiškinio.

Apribojimai ir iššūkiai, kuriuos vis dar turime įveikti

Kliūtys išlieka: trūksta ekonomiškai efektyvių laboratorijų, kokybės standartus aiškiai apibrėžtų teisinių / etinių gairių ir garantijų, taip pat specialistų, apmokytų interpretuoti rezultatus, trūkumas.

Kitas dažnas apribojimas yra reagavimo laikas: jei tyrimai atliekami po nepageidaujamo įvykio, jie praranda dalį savo prevencinės vertės. Todėl kyla poreikis prevenciniai modeliai (prevencinis genotipų nustatymas) integruotas į klinikinę istoriją ir sprendimų palaikymo sistemas.

Duomenų kiekiai taip pat yra iššūkis: saugus genominės informacijos integravimas, interpretavimas ir saugojimas žema kaina reikalauja investicijų į infrastruktūrą ir duomenų valdymą.

Galiausiai, reikia daugiau klinikinis mokymas ir lengvai naudojamas priemones. Įrodymai kaupiasi greitai, tačiau jų pavertimas aiškiais klinikiniais sprendimais yra esminis žingsnis siekiant farmakogenomikos tapimo rutina.

Farmakogenomika ir farmakogenetika: tai ne tas pats.

La farmakogenetika reiškia, kaip specifinių genų variacijos veikia metabolizmą ir atsaką į vaistą. farmakogenomika Tai praplečia dėmesį iki viso genomo ir, be DNR pokyčių, apima ir kitus aspektus genų raiška kurie moduliuoja farmakologinį atsaką.

Literatūroje abu terminai daugelį metų buvo vartojami kaip sinonimai, tačiau genomikos iškilimas sustiprino tikslesnis skirtumasFarmakogenetika yra farmakogenomikos dalis, o ne jos sinonimas.

Kada reikia atlikti farmakogenominį tyrimą

Tai ypač naudinga prieš pradedant vartoti vaistus didelė toksiškumo rizika susiję su žinomais variantais (pvz., tiopurinais ir TPMT/NUDT15; fluoropirimidinais ir DPYD; karbamazepinu ir HLA), terapiniai nesėkmės nepaaiškinamas arba kai planuojama vartoti polifarmatiją.

Taip pat pagrįsta tai daryti pacientams, kuriems laikui bėgant numatoma vartoti daug vaistų: Genetinis rezultatas galioja visą gyvenimą ir su juo galima susipažinti kiekvieną kartą išrašant receptą..

Norint maksimaliai padidinti jų vertę, rezultatai turi būti integruoti į elektroninis medicininis įrašas su įspėjimais ir sprendimų taisyklėmisir kartu su sveikatos priežiūros komandos mokymais.

Farmakogenomika, gerai įdiegta, veikia kaip papildomas saugumo sluoksnis, kuris papildo klinikinį vertinimą, klasikinę farmakologiją ir paciento pageidavimus, siekiant parinkti geriausią gydymo būdą.

Įrodymai ir technologijos sparčiai tobulėja, o kartu su jais atsiranda galimybė kiekvienam žmogui gauti gydymą, labiau pritaikytą jo biologijai. Turint apmokytas komandas, aiškias gaires ir integruotus duomenis, Tikslus receptas nebebus išimtis tapti įprasta praktika.