Apakah farmakogenomik: panduan lengkap, gen, contoh dan ujian

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, perubatan telah beralih daripada pendekatan satu saiz untuk semua kepada pendekatan yang diperibadikan secara jelas, dan farmakogenomik adalah salah satu sebabnya. Disiplin ini mengkaji Bagaimana varian genetik kami mempengaruhi tindak balas terhadap ubat, dengan tujuan untuk menetapkan ubat yang betul, pada dos yang betul dan pada masa yang betul.

Anjakan paradigma ini membolehkan kami meninggalkan percubaan dan kesilapan dalam menetapkan dan mengurangkan tindak balas buruk. Ia bukan prestasi kecil: Reaksi buruk terhadap ubat-ubatan adalah masalah kesihatan awam dan punca penting kemasukan ke hospital dan kematian. Farmakogenomik menawarkan alat untuk meramalkan keberkesanan dan keselamatan rawatan sebelum memulakannya.

Apakah farmakogenomik dan mengapa ia penting?

Farmakogenomik menggabungkan farmakologi (kajian dadah) dan genomik (kajian gen dan fungsinya) untuk memahami bagaimana varian DNA tertentu dan ekspresinya mengubah suai tindak balas terhadap rawatan. Ini membolehkan penalaan halus ubat dan dos berdasarkan profil genetik setiap pesakit.

Dalam amalan, ini bermakna beralih daripada pendekatan "satu saiz untuk semua" kepada pendekatan ketepatan. Banyak ubat tidak berfungsi sama untuk semua orang. dan sesetengahnya boleh menyebabkan ketoksikan yang serius pada mereka yang membawa varian tertentu. Dengan maklumat genetik, doktor boleh mengurangkan risiko dan meningkatkan hasil.

Daripada ubat satu saiz untuk semua kepada ubat peribadi

Perubatan moden mengejar "ubat yang betul, pada dos yang betul, pada masa yang betul." Untuk mencapai matlamat ini, kita mesti mempertimbangkan kebolehubahan antara individu yang besar. Tindak balas terhadap ubat bergantung kepada faktor genetik, epigenetik dan persekitaran, dan sumbangan masing-masing berbeza bergantung pada ubat.

Contoh paradigmatik ialah warfarin: dos optimumnya ditentukan oleh genetik (CYP2C9, VKORC1) dan oleh pembolehubah bukan genetik seperti umur, jantina, berat badan, merokok atau interaksi. Mengintegrasikan semua parameter ini Meningkatkan ramalan dos dan mengurangkan kesan buruk.

Hari ini kita tahu bahawa Lebih daripada 90% populasi membawa sekurang-kurangnya satu varian farmakogenetik yang berpotensi boleh diambil tindakan, dan terdapat ratusan ubat dengan pertimbangan farmakogenomik yang diiktiraf oleh pihak berkuasa kawal selia. Ini mengukuhkan utiliti klinikal untuk menggabungkan genetik ke dalam preskripsi.

Melihat ke masa hadapan, farmakogenomik akan menjadi kunci untuk memperibadikan terapi dalam bidang seperti kardiologi, onkologi, neurologi atau pulmonologi, dan mempercepatkan pembangunan ubat baru, lebih selamat dan lebih berkesan.

Gen, biomarker dan laluan yang menentukan tindak balas

Kebolehubahan genetik biasanya diukur dengan penanda bio sebagai polimorfisme nukleotida tunggal (SNPs). Varian ini boleh mengubah enzim metabolisme, reseptor, atau pengangkut, dan dengan itu mengubah suai keberkesanan atau keselamatan daripada dadah.

Dalam metabolisme (fasa I), keluarga enzim CYP450 memecahkan sejumlah besar ubat. Tatanamanya adalah berdasarkan keluarga, subfamili dan enzim (cth., CYP2E1), dan varian alel dianotasi menggunakan sistem "bintang" (*1, *2, *3…). Perubahan dalam gen ini menjana memetabolismekan fenotip yang menentukan tahap plasma dan tindak balas klinikal.

Dalam fasa II, glutathione S-transferases, N-acetyltransferases, menonjol. CGU, sulfotransferases dan methyltransferases seperti TPMT atau COMT. Varian dalam enzim ini dikaitkan dengan ketoksikan tertentu. Jika penghapusan diperlahankan oleh genetik, ubat dengan julat terapeutik yang sempit boleh mencapai kepekatan berbahaya.

Sasaran dadah juga penting: polimorfisme dalam gen yang mengekodkannya penerima mengubah fungsi atau ekspresinya dan menukar sensitiviti atau risiko kesan buruk. Begitu juga, Pengangkut ABC seperti P-gp (ABCB1/MDR1) mengubah suai penyerapan, pengedaran dan penyingkiran, menjejaskan pendedahan dan tindak balas tisu.

Ringkasnya, tindak balas terhadap ubat dijelaskan oleh interaksi antara farmakokinetik (ADME) y farmakodinamik, kedua-duanya dimodulasi oleh genetik pesakit dan, kadangkala, oleh genom tumor itu sendiri dalam onkologi.

Fenotip metabolisme: dari ultra cepat kepada perlahan

Bergantung kepada aktiviti enzim agregat, seseorang individu boleh dikelaskan sebagai pemetabolisme ultra cepat, pantas, normal, sederhana atau perlahanLabel ini bukan "baik atau buruk" semata-mata: kaitannya bergantung pada ubat dan sama ada ia aktif atau prodrug.

Jika seseorang adalah pemetabolisme perlahan laluan yang menyahaktifkan dadah, mereka boleh mengumpul tahap tinggi dan hadir ketoksikan. Sebaliknya, jika laluan yang sama mengaktifkan prodrug, metabolizer yang perlahan akan mempunyai bahan yang kurang aktif dan kegagalan terapeutik. Itulah sebabnya garis panduan klinikal melaraskan syor berdasarkan ubat dan fenotip.

• Sangat pantas: menukar atau menghapuskan dadah dengan sangat cepat; mungkin memerlukan dos yang lebih tinggi atau alternatif jika terdapat kehilangan keberkesanan.
• Pertengahan/perlahan: peningkatan pendedahan kepada ubat aktif; risiko kejadian buruk dan perlu mengurangkan dos atau mengelakkan ubat.
• normal: aktiviti enzim yang dijangkakan; dos standard biasanya diikuti, memantau faktor bukan genetik.

Sebagai tambahan kepada DNA, tindak balas akhir dimodulasi oleh umur, jantina, berat badan, diet, komorbiditi dan polifarmasi, yang boleh mendorong atau menghalang laluan metabolik dan mengubah kepekatan dadah.

Cara kami menyelidik: gen calon, GWAS dan panel

Terdapat dua strategi klasik untuk menemui persatuan ubat gen. Yang pertama ialah kajian gen calon, menumpukan pada metabolisme, pengangkutan atau gen sasaran, lebih menjimatkan dan terus untuk mengesahkan hubungan genotip-fenotip.

Yang kedua, yang GWAS (kajian persatuan seluruh genom) membandingkan profil genetik antara kumpulan (kes dan kawalan) dan mengenal pasti varian yang dikaitkan dengan tindak balas, keberkesanan atau ketoksikan. Dengan kejatuhan kos penjujukan, Kajian-kajian ini telah mendorong penemuan dalam pelbagai bidang terapeutik.

Dalam makmal klinikal, penjujukan genom keseluruhan (WGS) adalah ideal teknikal, tetapi disebabkan kos ia digunakan terutamanya pada masa ini exome (WES) dan panel yang disasarkan. Panel optimum termasuk penanda farmakokinetik dan farmakodinamik, varian dengan bukti berfungsi dan kekerapan populasi yang berguna untuk ubat yang biasa digunakan.

Untuk menyeragamkan amalan, terdapat panduan dan pangkalan pengetahuan yang mengumpul bukti klinikal dan cadangan dos atau pemilihan alternatif berdasarkan genotip. Panduan ini memudahkan untuk menterjemah keputusan ujian kepada keputusan terapeutik yang boleh diambil tindakan.

Contoh klinikal di mana genetik membuat perbezaan

Beberapa senario telah ditetapkan dengan kukuh. Sebagai contoh, yang clopidogrel Ia adalah prodrug yang bioaktivasinya bergantung kepada CYP2C19. Varian kehilangan fungsi dikaitkan dengan generasi rendah metabolit aktif dan lebih banyak kegagalan terapeutik; dalam kes ini, disyorkan untuk beralih kepada agen antiplatelet yang lain.

yang fluoropyrimidines (5-FU, capecitabine) dipengaruhi oleh varian dalam DPYD: Aktiviti enzim yang berkurangan meningkatkan risiko ketoksikan yang teruk, itulah sebabnya banyak garis panduan mencadangkan pelarasan dos atau alternatif dalam pembawa alel risiko.

Dengan opioid, kebolehubahan dalam laluan CYP boleh mengubah penjanaan metabolit aktif dan meningkatkan risiko kemurungan pernafasan Jika metabolisme luar biasa tinggi atau rendah bergantung kepada ubat. Ini menggambarkan bagaimana fenotip memetabolismekan mengubah keseimbangan manfaat-risiko.

Satu lagi kes ialah myopathy dengan simvastatin: Varian dalam pengangkut hepatik (cth., SLCO1B1) mengurangkan pengambilan dan meningkatkan kepekatan plasmanya, yang telah dikaitkan dengan kerosakan otot dan memerlukan berhati-hati dalam pilihan atau dos.

Persatuan antara HLA tertentu dan tindak balas kulit yang teruk seperti sindrom Stevens–Johnson atau nekrolisis epidermis toksik, dan kecenderungan untuk hipertermia malignan dengan agen anestetik dalam konteks genetik tertentu.

Ujian farmakogenomik: apa yang dianalisis dan bagaimana ia dilakukan

Ujian boleh dilakukan pada air liur, sapuan mulut, atau darah. Makmal mengekstrak DNA dan menganalisis varian yang memberi kesan kepada ubat-ubatan yang diliputi oleh garis panduan klinikal. Keputusan tidak berubah sepanjang hayat (genotip anda kekal), walaupun tafsiran dikemas kini apabila bukti berkembang.

Dalam amalan klinikal, laporan menunjukkan gen, genotip, fenotip (cth., metabolizer perantaraan) dan cadangan: laraskan dos, pilih alternatif, atau teruskan ubat dengan pemantauan. Adalah penting bahawa pengubahsuaian rawatan sentiasa dibuat seorang profesional penjagaan kesihatan.

Sesetengah makmal menawarkan panel komprehensif untuk pesakit yang menjalani polifarmasi. Pendekatan pencegahan ini membolehkan elakkan preskripsi berisiko dari permulaan rawatan, dan bukannya bertindak balas selepas kejadian buruk.

Had dan cabaran yang masih perlu kita tempuhi

Halangan berterusan: kekurangan makmal kos efektif, piawaian kualiti garis panduan dan jaminan undang-undang/etika yang jelas, serta jurang dalam kalangan profesional yang terlatih untuk mentafsir keputusan.

Satu lagi had biasa ialah masa tindak balas: jika ujian dilakukan selepas kejadian buruk, mereka kehilangan sebahagian daripada nilai pencegahannya. Oleh itu dorongan untuk model preemptive (genotaip pencegahan) disepadukan ke dalam sejarah klinikal dan sistem sokongan keputusan.

Jumlah data juga merupakan satu cabaran: menyepadukan, mentafsir dan menyimpan maklumat genomik dengan selamat dan dengan kos rendah memerlukan pelaburan dalam infrastruktur dan tadbir urus data.

Akhirnya, lebih banyak diperlukan latihan klinikal dan alatan yang mudah digunakan. Bukti terkumpul dengan cepat, tetapi mengubahnya menjadi keputusan klinikal yang jelas adalah langkah kritikal ke arah membuat rutin farmakogenomik.

Farmakogenomik vs farmakogenetik: mereka bukan perkara yang sama.

La farmakogenetik merujuk kepada bagaimana variasi dalam gen tertentu mempengaruhi metabolisme dan tindak balas terhadap ubat. farmakogenomik Ia meluaskan tumpuan kepada keseluruhan genom dan, sebagai tambahan kepada perubahan dalam DNA, menggabungkan aspek ekspresi gen yang memodulasi tindak balas farmakologi.

Dalam kesusasteraan, kedua-dua istilah digunakan secara bergantian selama bertahun-tahun, tetapi kebangkitan genomik telah menyatukan a perbezaan yang lebih tepat: farmakogenetik ialah sebahagian daripada farmakogenomik, bukan sinonimnya.

Bila hendak meminta ujian farmakogenomik

Ia amat berguna sebelum memulakan ubat dengan risiko toksik yang tinggi dikaitkan dengan varian yang diketahui (cth., thiopurines dan TPMT/NUDT15; fluoropyrimidines dan DPYD; carbamazepine dan HLA), dalam kegagalan terapeutik tidak dapat dijelaskan atau apabila polifarmasi dirancang.

Ia juga munasabah pada pesakit di mana pendedahan pelbagai ubat dijangkakan dari semasa ke semasa: Keputusan genetik adalah sah seumur hidup dan boleh dirujuk setiap kali preskripsi dibuat..

Untuk memaksimumkan nilai mereka, hasilnya mesti disepadukan ke dalam rekod perubatan elektronik dengan makluman dan peraturan keputusan, dan disertai dengan latihan untuk pasukan penjagaan kesihatan.

Farmakogenomik, dilaksanakan dengan baik, bertindak sebagai lapisan keselamatan tambahan yang menambah pertimbangan klinikal, farmakologi klasik dan keutamaan pesakit untuk membimbing pilihan terapeutik terbaik.

Bukti dan teknologi berkembang pesat, dan dengan itu kemungkinan setiap orang menerima rawatan yang lebih disesuaikan dengan biologi mereka. Dengan pasukan terlatih, garis panduan yang jelas dan data bersepadu, preskripsi ketepatan tidak lagi terkecuali menjadi amalan biasa.