Çfarë është farmakogjenomika: një udhëzues i plotë, gjenet, shembujt dhe testet

Në vitet e fundit, mjekësia është zhvendosur nga një qasje "një madhësi i përshtatet të gjithëve" në një qasje të personalizuar, dhe farmakogjenomika është një nga arsyet. Kjo disiplinë studion Si ndikojnë variantet tona gjenetike në përgjigjen ndaj ilaçeve, me qëllim përshkrimin e ilaçit të duhur, në dozën dhe kohën e duhur.

Ky ndryshim paradigme na lejon të braktisim metodën e provës dhe gabimit në përshkrimin e ilaçeve dhe të zvogëlojmë reaksionet negative. Nuk është një arritje e vogël: Reaksionet negative ndaj ilaçeve janë një problem i shëndetit publik dhe një shkak i rëndësishëm i shtrimeve në spital dhe vdekshmërisë. Farmakogjenomika ofron mjete për të parashikuar efikasitetin dhe sigurinë e një trajtimi përpara se ta fillojë atë.

Çfarë është farmakogjenomika dhe pse ka rëndësi?

Farmakogjenomika kombinon farmakologji (studimi i barnave) dhe gjenetikë (studimi i gjeneve dhe funksionit të tyre) për të kuptuar se si variante të caktuara të ADN-së dhe shprehja e tyre modifikojnë përgjigjen ndaj trajtimeve. Kjo lejon rregullime të hollësishme ilaçet dhe dozat bazuar në profilin gjenetik të secilit pacient.

Në praktikë, kjo do të thotë kalim nga një qasje "një masë i përshtatet të gjithëve" në një qasje precize. Shumë ilaçe nuk funksionojnë njësoj për të gjithë. dhe disa mund të shkaktojnë toksicitete serioze tek ata që mbartin variante specifike. Me informacionin gjenetik, klinicistët mund të zvogëlojnë rreziqet dhe të përmirësojnë rezultatet.

Nga mjekësia “një masë për të gjithë” te mjekësia e personalizuar

Mjekësia moderne kërkon "ilaçin e duhur, në dozën e duhur, në kohën e duhur". Për ta arritur këtë, duhet të marrim në konsideratë ndryshueshmërinë e madhe ndërindividuale. Përgjigja ndaj ilaçeve varet nga faktorë gjenetikë, epigjenetikë dhe mjedisorë., dhe kontributi i secilit ndryshon në varësi të ilaçit.

Një shembull paradigmatik është varfarina: doza e saj optimale kushtëzohet nga gjenetika (CYP2C9, VKORC1) dhe nga variablat jo-gjenetike si mosha, seksi, pesha, pirja e duhanit ose ndërveprimet. Integrimi i të gjithë këtyre parametrave Përmirëson parashikimin e dozës dhe zvogëlon efektet anësore.

Sot e dimë atë Më shumë se 90% e popullsisë mbart të paktën një variant farmakogjenetik potencialisht të zbatueshëm., dhe ka qindra barna me konsiderata farmakogjenomike të njohura nga autoritetet rregullatore. Kjo përforcon dobinë klinike të përfshirjes së gjenetikës në përshkrimin e përshkrimeve.

Duke parë drejt së ardhmes, farmakogjenomika do të jetë çelësi për personalizimin e terapive në fusha të tilla si kardiologji, onkologji, neurologji ose pulmonologjidhe përshpejtojnë zhvillimin e barnave të reja, më të sigurta dhe më efektive.

Gjenet, biomarkuesit dhe rrugët që përcaktojnë përgjigjen

Variabiliteti gjenetik zakonisht matet me anë të biomarkerët si polimorfizma me nukleotid të vetëm (SNP). Këto variante mund të ndryshojnë enzimat, receptorët ose transportuesit metabolizues, dhe kështu modifikojnë efikasitetin ose sigurinë të një droge.

Në metabolizëm (faza I), familja e enzimave CYP450 zbërthen një numër të madh barnash. Nomenklatura e saj bazohet në familje, nënfamilje dhe enzimë (p.sh., CYP2E1), dhe variantet alelike shënohen duke përdorur një sistem "yll" (*1, *2, *3…). Ndryshimet në këto gjene gjenerojnë fenotipet metabolizuese që përcaktojnë nivelet e plazmës dhe përgjigjen klinike.

Në fazën II, spikatin glutation S-transferazat, N-acetiltransferazat. CGU, sulfotransferazat dhe metiltransferazat si p.sh. TPMT ose COMT. Variantet në këto enzima shoqërohen me toksicitete specifike. Nëse eliminimi ngadalësohet nga gjenetika, një ilaç me një gamë të ngushtë terapeutike mund të arrijë përqendrime të rrezikshme.

Synimet e ilaçeve gjithashtu kanë rëndësi: polimorfizmat në gjenet që kodojnë për Përfituesit ndryshojnë funksionin ose shprehjen e tyre dhe ndryshojnë ndjeshmërinë ose rrezikun e efekteve anësore. Në mënyrë të ngjashme, Transportuesit ABC ashtu si P-gp (ABCB1/MDR1) modifikojnë thithjen, shpërndarjen dhe eliminimin, duke ndikuar në ekspozimin dhe përgjigjen e indeve.

Shkurt, përgjigja ndaj barnave shpjegohet nga bashkëveprimi midis farmakokinetika (ADME) y farmakodinamika, të dyja të moduluara nga gjenetika e pacientit dhe, ndonjëherë, nga vetë gjenomi i tumorit në onkologji.

Fenotipet e metabolizmit: nga ultra i shpejtë në i ngadaltë

Në varësi të aktivitetit të përgjithshëm enzimatik, një individ mund të klasifikohet si metabolizues ultra i shpejtë, i shpejtë, normal, i ndërmjetëm ose i ngadaltëKy etiketim nuk është "i mirë apo i keq" në vetvete: rëndësia e tij varet nga ilaçi dhe nëse është aktiv apo jo. proilaç.

Nëse një person është një metabolizues i ngadaltë i një rruge që inaktivizon ilaçin, ai mund të grumbullojë nivele të larta dhe të paraqesë toksicitetiPërkundrazi, nëse e njëjta rrugë aktivizon një proilaç, një metabolizues i ngadaltë do të ketë më pak përbërës aktiv dhe dështim terapeutikKjo është arsyeja pse udhëzimet klinike i përshtatin rekomandimet bazuar në ilaç dhe fenotip.

• Ultra i shpejtë: e shndërron ose e eliminon ilaçin shumë shpejt; mund të kërkojë doza më të larta ose alternative nëse ka humbje të efikasitetit.
• I ndërmjetëm/i ngadaltë: ekspozim i shtuar ndaj barnave aktive; rrezik i ngjarjeve të padëshiruara dhe nevojë për të zvogëluar dozat ose për të shmangur ilaçin.
• normal: aktiviteti i pritur i enzimës; zakonisht ndiqen dozat standarde, duke monitoruar faktorët jo-gjenetikë.

Përveç ADN-së, përgjigja përfundimtare modulohet nga mosha, seksi, pesha, dieta, sëmundjet shoqëruese dhe polifarmizmi, të cilat mund të nxisin ose pengojnë rrugët metabolike dhe të ndryshojnë përqendrimet e barnave.

Si bëjmë kërkime: gjenet kandidate, GWAS dhe panelet

Ekzistojnë dy strategji klasike për zbulimin e shoqatave gjen-ilaç. E para është studime të gjeneve kandidate, i fokusuar në metabolizëm, transport ose gjenet e synuara, më ekonomik dhe i drejtpërdrejtë për të validuar marrëdhëniet gjenotip-fenotip.

E dyta, GWAS (studime të shoqërimit në të gjithë gjenomin) krahasojnë profilet gjenetike midis grupeve (rasteve dhe kontrolleve) dhe identifikojnë variantet e shoqëruara me përgjigjen, efikasitetin ose toksicitetin. Me rënien e kostove të sekuencimit, Këto studime kanë çuar në gjetje në fusha të shumta terapeutike.

Në laboratorin klinik, sekuencimi i të gjithë gjenomit (WGS) është ideali teknik, por për shkak të kostos aktualisht përdoret kryesisht. ekzom (WES) dhe panele të synuara. Një panel optimal përfshin shënuesit farmakokinetikë dhe farmakodinamikë, variante me prova funksionale dhe një frekuencë të dobishme të popullatës për barnat e përdorura zakonisht.

Për të standardizuar praktikën, ekzistojnë udhëzues dhe baza njohurish që mbledhin prova klinike dhe rekomandimet e dozimit ose përzgjedhjen e alternativave bazuar në gjenotip. Këto udhëzues e bëjnë më të lehtë përkthimin e rezultateve të testit në vendime terapeutike të zbatueshme.

Shembuj klinikë ku gjenetika bën një ndryshim

Disa skenarë janë të përcaktuar mirë. Për shembull, klopidogrel Është një proilaç, bioaktivizimi i të cilit varet nga CYP2C19. Variantet me humbje të funksionit shoqërohen me gjenerim më i ulët i metabolitëve aktivë dhe më shumë dështime terapeutike; në këto raste, rekomandohet të kalohet në një agjent tjetër antitrombocitik.

L fluoropirimidinat (5-FU, kapecitabinë) preken nga variantet në DPYDAktiviteti i reduktuar i enzimave rrit rrezikun e toksicitetit të rëndë, prandaj shumë udhëzime propozojnë rregullime të dozës ose alternativa në bartës të aleleve të rrezikut.

Me opioidet, ndryshueshmëria në rrugët CYP mund të ndryshojë gjenerimin e metabolitëve aktivë dhe të rrisë rrezikun e depresioni respirator Nëse metabolizmi është jashtëzakonisht i lartë ose i ulët në varësi të ilaçit. Kjo ilustron se si fenotipi metabolizues ndryshon ekuilibrin përfitim-rrezik.

Një rast tjetër është miopatia me simvastatinaVariantet në transportuesit hepatikë (p.sh., SLCO1B1) zvogëlojnë thithjen dhe rrisin përqendrimin e tij në plazmë, gjë që është lidhur me dëmtimi i muskujve dhe kërkon kujdes në zgjedhjen ose dozën.

Lidhjet midis disa HLA-ve dhe reaksione të rënda të lëkurës siç është sindroma Stevens-Johnson ose nekroliza toksike epidermale, dhe predispozita ndaj hipertermia malinje me agjentë anestetikë në kontekste specifike gjenetike.

Testimi farmakogjenomik: çfarë analizon dhe si kryhet

Një test mund të kryhet në pështymë, në një tampon nga goja ose në gjak. Laboratori nxjerr ADN-në dhe analizon variantet që ndikojnë në barnat e mbuluara nga udhëzimet klinike. Rezultatet nuk ndryshojnë gjatë gjithë jetës (gjenotipi juaj mbetet), megjithëse interpretimet përditësohen me evoluimin e provave.

Në praktikën klinike, raportet tregojnë gjenet, gjenotipet, fenotipet (p.sh., metabolizues i ndërmjetëm) dhe rekomandime: rregulloni dozën, zgjidhni një alternativë ose vazhdoni ilaçin me monitorim. Është thelbësore që të bëhen gjithmonë modifikime të trajtimit. një profesionist i kujdesit shëndetësor.

Disa laboratorë ofrojnë panele gjithëpërfshirëse për pacientët që i nënshtrohen polifarmacisë. Kjo qasje parandaluese lejon shmangni recetat e rrezikshme që nga fillimi i trajtimit, në vend që të reagohet pas një ngjarjeje të padëshiruar.

Kufizime dhe sfida që ende duhet t'i kapërcejmë

Pengesa vazhdojnë: mungesa e laboratorëve me kosto efektive, standardet e cilësisë udhëzime dhe garanci ligjore/etike të përcaktuara mirë, si dhe një boshllëk në profesionistë të trajnuar për të interpretuar rezultatet.

Një tjetër kufizim i zakonshëm është koha e reagimit: nëse testet kryhen pas një ngjarjeje të padëshirueshme, ato humbasin një pjesë të vlerës së tyre parandaluese. Prandaj edhe shtytja për modele parandaluese (gjenotipizimi parandalues) i integruar në historinë klinike dhe sistemet e mbështetjes së vendimmarrjes.

Vëllimet e të dhënave janë gjithashtu një sfidë: integrimi, interpretimi dhe ruajtja e informacionit gjenomik në mënyrë të sigurt dhe me çmim i ulët kërkon investime në infrastrukturë dhe qeverisje të të dhënave.

Më në fund, nevojitet më shumë trajnim klinik dhe mjete të lehta për t’u përdorur. Provat grumbullohen me shpejtësi, por shndërrimi i tyre në vendime të qarta klinike është hapi kritik drejt bërjes së farmakogjenomikës rutinë.

Farmakogjenomika kundrejt farmakogjenetikës: nuk janë e njëjta gjë.

La farmakogjenetikë I referohet mënyrës se si ndryshimet në gjenet specifike ndikojnë në metabolizmin dhe përgjigjen ndaj një ilaçi. farmakogjenomikë Ai zgjeron fokusin në të gjithë gjenomin dhe, përveç ndryshimeve në ADN, përfshin aspekte të shprehja e gjenit që modulojnë përgjigjen farmakologjike.

Në literaturë, të dy termat janë përdorur në mënyrë të ndërsjellë për vite me radhë, por rritja e gjenomikës ka konsoliduar një dallim më i saktëFarmakogjenetika është pjesë e farmakogjenomikës, jo sinonim i saj.

Kur duhet të kërkohet një test farmakogjenomik

Është veçanërisht e dobishme para se të filloni të merrni ilaçe. rrezik i lartë i toksicitetit të lidhura me variante të njohura (p.sh., tiopurinat dhe TPMT/NUDT15; fluoropirimidinat dhe DPYD; karbamazepina dhe HLA), në dështimet terapeutike të pashpjegueshme ose kur planifikohet polifarmizmi.

Është gjithashtu e arsyeshme tek pacientët tek të cilët parashikohen ekspozime të shumëfishta ndaj ilaçeve me kalimin e kohës: Një rezultat gjenetik është i vlefshëm për gjithë jetën dhe mund të konsultohet sa herë që përshkruhet një recetë..

Për të maksimizuar vlerën e tyre, rezultatet duhet të integrohen në kartelë mjekësore elektronike me alarme dhe rregulla vendimmarrjeje, dhe shoqëruar me trajnim për ekipin e kujdesit shëndetësor.

Farmakogjenomika, e zbatuar mirë, vepron si një shtresë shtesë sigurie që shton gjykimin klinik, farmakologjia klasike dhe preferencat e pacientëve për të udhëhequr opsionin më të mirë terapeutik.

Provat dhe teknologjia po përparojnë me shpejtësi, dhe bashkë me to edhe mundësia që çdo person të marrë një trajtim më të përshtatur për biologjinë e tij. Me ekipe të trajnuara, udhëzime të qarta dhe të dhëna të integruara, recetë precize nuk do të jetë më përjashtim të bëhet praktikë e zakonshme.