Pharmacogenomics ni nini: mwongozo kamili, jeni, mifano, na vipimo

Katika miaka ya hivi karibuni, dawa imehama kutoka kwa njia ya ukubwa mmoja hadi ya kibinafsi iliyoamuliwa, na pharmacogenomics ni moja ya sababu. Taaluma hii inasoma Jinsi anuwai zetu za kijeni huathiri mwitikio wa dawa, kwa lengo la kuagiza dawa sahihi, kwa kipimo sahihi na kwa wakati unaofaa.

Mabadiliko haya ya dhana huturuhusu kuacha majaribio na makosa katika kuagiza na kupunguza athari mbaya. Sio jambo dogo: Athari mbaya kwa dawa ni shida ya kiafya ya umma na sababu kubwa ya kulazwa hospitalini na vifo. Pharmacogenomics hutoa zana za kutabiri ufanisi na usalama wa matibabu kabla ya kuanza.

Pharmacogenomics ni nini na kwa nini ni muhimu?

Pharmacogenomics inachanganya maduka ya dawa (utafiti wa madawa ya kulevya) na genomics (utafiti wa jeni na kazi zao) ili kuelewa jinsi vibadala fulani vya DNA na usemi wao hurekebisha mwitikio wa matibabu. Hii inaruhusu kurekebisha vizuri dawa na kipimo kulingana na wasifu wa maumbile ya kila mgonjwa.

Kwa mazoezi, hii inamaanisha kuhama kutoka kwa njia ya "saizi moja inafaa zote" kwenda kwa njia ya usahihi. Dawa nyingi hazifanyi kazi sawa kwa kila mtu. na zingine zinaweza kusababisha sumu kali kwa wale wanaobeba anuwai maalum. Kwa habari ya maumbile, waganga wanaweza kupunguza hatari na kuboresha matokeo.

Kutoka kwa dawa ya ukubwa mmoja hadi dawa ya kibinafsi

Dawa ya kisasa hufuata "dawa sahihi, kwa kipimo sahihi, kwa wakati unaofaa." Ili kufikia hili, lazima tuzingatie tofauti kubwa kati ya watu binafsi. Jibu la madawa ya kulevya hutegemea mambo ya maumbile, epigenetic na mazingira, na mchango wa kila mmoja hutofautiana kulingana na dawa.

Mfano wa dhana ni warfarin: kipimo chake bora kimewekwa na genetics.CYP2C9, VKORC1) na kwa vigezo visivyo vya kijeni kama vile umri, jinsia, uzito, uvutaji sigara, au mwingiliano. Kuunganisha vigezo hivi vyote Inaboresha utabiri wa kipimo na kupunguza matukio mabaya.

Leo tunajua hilo Zaidi ya 90% ya idadi ya watu hubeba angalau lahaja moja ya kifamasia inayoweza kutekelezeka, na kuna mamia ya madawa ya kulevya yenye masuala ya pharmacojenomic yanayotambuliwa na mamlaka ya udhibiti. Hii huimarisha manufaa ya kimatibabu ya kujumuisha jenetiki katika kuagiza.

Kuangalia siku zijazo, pharmacogenomics itakuwa muhimu kwa kubinafsisha matibabu katika maeneo kama vile cardiology, oncology, neurology au pulmonology, na kuharakisha utengenezaji wa dawa mpya, salama na zenye ufanisi zaidi.

Jeni, alama za viumbe na njia zinazoamua majibu

Tofauti ya maumbile kawaida hupimwa na alama za viumbe kama polymorphisms ya nyukleotidi moja (SNPs). Vibadala hivi vinaweza kubadilisha vimeng'enya, vipokezi, au visafirishaji, na hivyo kurekebisha ufanisi au usalama ya dawa.

Katika kimetaboliki (awamu ya I), familia ya enzymes CYP450 huvunja idadi kubwa ya madawa ya kulevya. Nomenclature yake inategemea familia, familia ndogo, na kimeng'enya (k.m., CYP2E1), na vibadala vya alleliki vinafafanuliwa kwa kutumia mfumo wa "nyota" (*1, *2, *3...) Mabadiliko katika jeni hizi huzalisha metabolizing phenotypes ambayo huamua viwango vya plasma na majibu ya kliniki.

Katika awamu ya II, glutathione S-transferases, N-acetyltransferases, husimama. UGT, salfotransferasi na methyltransferasi kama vile TPMT au COMT. Lahaja katika enzymes hizi zinahusishwa na sumu maalum. Ikiwa uondoaji umepunguzwa na genetics, dawa yenye safu nyembamba ya matibabu inaweza kufikia viwango vya hatari.

Malengo ya dawa pia ni muhimu: upolimishaji katika jeni ambao huweka kanuni wapokeaji kubadilisha utendakazi au usemi wao na kubadilisha hisia au hatari ya athari mbaya. Vile vile, Wasafirishaji wa ABC kama vile P-gp (ABCB1/MDR1) kurekebisha ufyonzaji, usambazaji na uondoaji, na kuathiri mfiduo wa tishu na mwitikio.

Kwa kifupi, majibu ya madawa ya kulevya yanaelezewa na mwingiliano kati ya pharmacokinetics (ADME) y pharmacodynamics, zote mbili zimebadilishwa na genetics ya mgonjwa na, wakati mwingine, na genome ya tumor yenyewe katika oncology.

Phenotypes za kimetaboliki: kutoka kwa haraka sana hadi polepole

Kulingana na shughuli ya jumla ya enzyme, mtu binafsi anaweza kuainishwa kama kasi ya juu, haraka, kawaida, kati, au polepole metabolizerLebo hii sio "nzuri au mbaya" kwa kila hali: umuhimu wake unategemea dawa na ikiwa inatumika au dawa.

Ikiwa mtu ni metabolizer polepole ya njia ambayo inalemaza dawa, wanaweza kujilimbikiza viwango vya juu na kuwasilisha. sumu. Kinyume chake, ikiwa njia hiyo hiyo itawasha kitengeneza dawa, kimetaboliki polepole kitakuwa na kiambato amilifu kidogo na kushindwa kwa matibabu. Ndiyo maana miongozo ya kliniki hurekebisha mapendekezo kulingana na dawa na phenotype.

• Haraka sana: kubadilisha au kuondokana na madawa ya kulevya kwa haraka sana; inaweza kuhitaji kipimo cha juu au mbadala ikiwa kuna upotezaji wa ufanisi.
• Kati/polepole: kuongezeka kwa yatokanayo na madawa ya kulevya kazi; hatari ya matukio mabaya na haja ya kupunguza dozi au kuepuka madawa ya kulevya.
• kawaida: shughuli inayotarajiwa ya enzyme; viwango vya kawaida hufuatwa, kufuatilia mambo yasiyo ya maumbile.

Mbali na DNA, majibu ya mwisho yanarekebishwa na umri, jinsia, uzito, chakula, comorbidities na polypharmacy, ambayo inaweza kushawishi au kuzuia njia za kimetaboliki na kubadilisha viwango vya madawa ya kulevya.

Jinsi tunavyotafiti: jeni za mgombea, GWAS, na paneli

Kuna mikakati miwili ya kawaida ya kugundua uhusiano wa dawa za jeni. Ya kwanza ni masomo ya jeni ya mgombea, inayolenga kimetaboliki, usafiri au jeni lengwa, kiuchumi zaidi na moja kwa moja ili kuthibitisha uhusiano wa genotype-phenotype.

Ya pili, ya GWAS (masomo ya uhusiano wa jenomu kote) linganisha wasifu wa kijeni kati ya vikundi (kesi na vidhibiti) na utambue vibadala vinavyohusishwa na majibu, utendakazi, au sumu. Pamoja na kushuka kwa gharama za mpangilio, Tafiti hizi zimeleta matokeo katika maeneo mengi ya matibabu.

Katika maabara ya kimatibabu, mpangilio mzima wa jenomu (WGS) ndio ufaao wa kiufundi, lakini kutokana na gharama kwa sasa hutumiwa kimsingi. exome (WES) na paneli zilizolengwa. Paneli mojawapo inajumuisha alama za pharmacokinetic na pharmacodynamic, vibadala vilivyo na ushahidi wa utendaji kazi na marudio muhimu ya idadi ya watu kwa dawa zinazotumika sana.

Ili kusawazisha mazoezi, kuna miongozo na misingi ya maarifa inayokusanya ushahidi wa kliniki na mapendekezo ya kipimo au uteuzi wa njia mbadala kulingana na genotype. Miongozo hii hurahisisha kutafsiri matokeo ya mtihani kuwa maamuzi ya matibabu yanayoweza kutekelezeka.

Mifano ya kimatibabu ambapo genetics hufanya tofauti

Baadhi ya matukio ni imara. Kwa mfano, clopidogrel Ni dawa ambayo uanzishaji wake wa kibaolojia unategemea CYP2C19. Vibadala vya upotevu wa kazi vinahusishwa na uzalishaji wa chini wa metabolite hai na kushindwa zaidi kwa matibabu; katika kesi hizi, inashauriwa kubadili wakala mwingine wa antiplatelet.

the fluoropyrimidines (5-FU, capecitabine) huathiriwa na vibadala katika DPYD: Shughuli ya enzyme iliyopunguzwa huongeza hatari ya sumu kali, ndiyo sababu miongozo mingi inapendekeza marekebisho ya kipimo au mbadala katika wabebaji wa aleli hatari.

Na opioids, utofauti wa njia za CYP unaweza kubadilisha uzalishaji wa metabolites hai na kuongeza hatari ya unyogovu wa kupumua Ikiwa kimetaboliki ni ya juu au ya chini kwa kawaida kulingana na dawa. Hii inaonyesha jinsi phenotipu ya kimetaboliki inabadilisha usawa wa hatari ya faida.

Kesi nyingine ni myopathy na simvastatin: Lahaja katika visafirishaji vya ini (k.m., SLCO1B1) hupunguza unywaji na kuongeza ukolezi wake wa plasma, ambao umehusishwa na uharibifu wa misuli na inahitaji tahadhari katika uchaguzi au kipimo.

Uhusiano kati ya HLA fulani na athari kali ya ngozi kama vile ugonjwa wa Stevens-Johnson au necrolysis yenye sumu ya epidermal, na matayarisho ya hyperthermia mbaya na mawakala wa ganzi katika miktadha maalum ya kijeni.

Upimaji wa Pharmacogenomic: inachambua nini na jinsi inafanywa

Mtihani unaweza kufanywa kwa kutumia mate, usufi mdomoni, au damu. Maabara hutoa DNA na kuchanganua vibadala vinavyoathiri dawa zinazoangaziwa na miongozo ya kimatibabu. Matokeo hayabadilika katika maisha yote (jenotype yako inabaki), ingawa tafsiri husasishwa kadiri ushahidi unavyobadilika.

Katika mazoezi ya kliniki, ripoti zinaonyesha jeni, genotypes, phenotypes (k.m., metabolizer ya kati) na mapendekezo: rekebisha kipimo, chagua mbadala, au endelea na dawa kwa ufuatiliaji. Ni muhimu kufanya marekebisho ya matibabu kila wakati mtaalamu wa afya.

Baadhi ya maabara hutoa paneli za kina kwa wagonjwa wanaopitia polypharmacy. Njia hii ya kuzuia inaruhusu epuka maagizo ya hatari tangu mwanzo wa matibabu, badala ya kuguswa baada ya tukio mbaya.

Mapungufu na changamoto ambazo bado tunahitaji kuzishinda

Vizuizi vinaendelea: ukosefu wa maabara za gharama nafuu, viwango vya ubora miongozo na dhamana zilizobainishwa vyema za kisheria/kimaadili, pamoja na pengo la wataalamu waliofunzwa kutafsiri matokeo.

Kizuizi kingine cha kawaida ni wakati wa kujibu: ikiwa vipimo vinafanywa baada ya tukio mbaya, hupoteza baadhi ya thamani yao ya kuzuia. Kwa hivyo kushinikiza kwa mifano ya awali (kuzuia genotyping) kuunganishwa katika historia ya kliniki na mifumo ya usaidizi wa maamuzi.

Idadi ya data pia ni changamoto: kuunganisha, kutafsiri na kuhifadhi habari za jeni kwa usalama na kwa gharama ya chini inahitaji uwekezaji katika miundombinu na usimamizi wa data.

Hatimaye, zaidi inahitajika mafunzo ya kliniki na zana rahisi kutumia. Ushahidi hujilimbikiza kwa haraka, lakini kuugeuza kuwa maamuzi wazi ya kimatibabu ni hatua muhimu kuelekea kufanya utaratibu wa pharmacojenomics.

Pharmacogenomics dhidi ya pharmacogenetics: sio kitu kimoja.

La farmacogenetica inarejelea jinsi tofauti katika jeni maalum huathiri kimetaboliki na mwitikio kwa dawa. pharmacogenomics Hupanua mkazo kwa jenomu nzima na, pamoja na mabadiliko katika DNA, hujumuisha vipengele vya usemi wa jeni ambayo hurekebisha majibu ya kifamasia.

Katika fasihi, maneno yote mawili yalitumiwa kwa kubadilishana kwa miaka, lakini kuongezeka kwa genomics kumeunganisha tofauti sahihi zaidi: pharmacogenetics ni sehemu ya pharmacojenomics, si kisawe chake.

Wakati wa kuomba mtihani wa pharmacogenomic

Ni muhimu hasa kabla ya kuanza madawa ya kulevya na hatari kubwa ya sumu iliyounganishwa na vibadala vinavyojulikana (k.m., thiopurines na TPMT/NUDT15; fluoropyrimidines na DPYD; carbamazepine na HLA), katika kushindwa kwa matibabu haijulikani au wakati polypharmacy imepangwa.

Pia ni jambo la busara kwa wagonjwa ambao wanaweza kukabiliwa na dawa nyingi kwa muda: Matokeo ya kijenetiki ni halali kwa maisha yote na yanaweza kushauriwa kila wakati agizo linapotengenezwa..

Ili kuongeza thamani yao, matokeo lazima yameunganishwa kwenye rekodi ya matibabu ya elektroniki na arifa na sheria za uamuzi, na kusindikizwa na mafunzo kwa timu ya afya.

Pharmacogenomics, kutekelezwa vizuri, hufanya kama safu ya ziada ya usalama ambayo inaongeza uamuzi wa kimatibabu, pharmacology ya classical na mapendekezo ya mgonjwa ili kuongoza chaguo bora zaidi cha matibabu.

Ushahidi na teknolojia inasonga mbele kwa kasi, na pamoja nao uwezekano wa kila mtu kupokea matibabu yanayolingana na baiolojia yake. Na timu zilizofunzwa, miongozo iliyo wazi, na data iliyounganishwa, maagizo ya usahihi hayatakuwa tena ubaguzi kuwa mazoea ya kawaida.