Фармакогеномика чист: дастури мукаммал, генҳо, мисолҳо ва санҷишҳо

Дар солҳои охир, тиб аз равиши як андоза ба ҳама ба таври қатъӣ фардӣ гузашт ва фармакогеномика яке аз сабабҳост. Ин фан таҳсил мекунад Чӣ гуна вариантҳои генетикии мо ба вокуниш ба доруҳо таъсир мерасонанд, бо максади таъин кардани доруи дуруст, дар вояи дуруст ва дар вакташ.

Ин тағирёбии парадигма ба мо имкон медиҳад, ки аз озмоиш ва хатогиҳо дар таъинот даст кашем ва аксуламалҳои номатлубро кам кунем. Ин корнамоии хурде нест: Аксуламалҳои номатлуб ба доруҳо мушкилоти саломатии ҷамъиятӣ мебошанд ва сабаби асосии бистарӣ ва фавт. Фармакогеномика воситаҳоеро пешниҳод мекунад, ки самаранокӣ ва бехатарии табобатро пеш аз оғози он пешгӯӣ мекунанд.

Фармакогеномика чист ва чаро он муҳим аст?

Фармакогеномика инҳоро дар бар мегирад фармакология (омузиши доруворй) ва геномика (омӯзиши генҳо ва вазифаи онҳо) барои фаҳмидани он ки чӣ гуна вариантҳои муайяни ДНК ва ифодаи онҳо вокуниш ба табобатро тағир медиҳанд. Ин имкон медиҳад, ки дуруст танзим карда шавад доруҳо ва вояи дар асоси профили генетикӣ аз хар як бемор.

Дар амал ин маънои гузаштан аз муносибати «як андоза ба ҳама мувофиқат мекунад» ба муносибати дақиқ. Бисёр доруҳо барои ҳама яксон кор намекунанд. ва баъзеҳо метавонанд дар онҳое, ки вариантҳои мушаххас доранд, заҳролудшавии ҷиддиро ба вуҷуд оранд. Бо маълумоти генетикӣ, табибон метавонанд хатарҳоро коҳиш диҳанд ва натиҷаҳоро беҳтар созанд.

Аз доруи як-андоза то тибби фардӣ

Тибби хозиразамон аз паи «доруи дуруст, дар вояи дуруст, дар вацти зарурй». Барои ноил шудан ба ин, мо бояд тағирёбии бузурги байнишахсиро ба назар гирем. Вокуниш ба маводи мухаддир аз омилҳои генетикӣ, эпигенетикӣ ва муҳити зист вобаста аст, ва саҳми ҳар як вобаста ба маводи мухаддир фарқ мекунад.

Мисоли парадигматикӣ варфарин аст: вояи оптималии он аз ҷониби генетика вобаста аст (CYP2C9, VKORC1) ва аз рӯи тағирёбандаҳои генетикӣ, аз қабили синну сол, ҷинс, вазн, тамокукашӣ ё таъсири мутақобила. Интегратсияи ҳамаи ин параметрҳо Пешгӯии вояи онро беҳтар мекунад ва ҳодисаҳои номатлубро коҳиш медиҳад.

Имрӯз мо инро медонем Зиёда аз 90% аҳолӣ ҳадди аққал як варианти эҳтимолан амалишавандаи фармакогенетикиро доранд, ва садҳо доруҳо мавҷуданд, ки бо назардошти фармакогеномикӣ аз ҷониби мақомоти танзимкунанда эътироф шудаанд. Ин фоиданокии клиникии ворид кардани генетикаро ба дорухат тақвият медиҳад.

Ба оянда нигоҳ карда, фармакогеномика калиди фардикунонии табобатҳо дар чунин соҳаҳо хоҳад буд кардиология, онкология, неврология ё пульмонология, ва суръат бахшидан ба истеҳсоли доруҳои нав, бехатартар ва самараноктар.

Генҳо, биомаркерҳо ва роҳҳое, ки вокунишро муайян мекунанд

Тағйирпазирии генетикӣ одатан тавассути чен карда мешавад биомаркерҳо ҳамчун полиморфизмҳои ягона нуклеотидҳо (SNPs). Ин вариантҳо метавонанд ферментҳои метаболизм, ретсепторҳо ё интиқолдиҳандаҳоро тағир диҳанд ва ҳамин тавр самаранокӣ ё бехатариро тағир диҳед аз маводи мухаддир.

Дар мубодилаи моддаҳо (марҳилаи I), оилаи ферментҳо CYP 450 микдори зиёди дорухоро вайрон мекунад. Номенклатураи он ба оила, зерфамилия ва фермент (масалан, CYP2E1) асос ёфтааст ва вариантҳои аллеликӣ бо истифода аз системаи "ситора" (*1, *2, *3…). Тағирот дар ин генҳо ба вуҷуд меоянд фенотипҳои метаболизм ки сатҳи плазма ва посухи клиникиро муайян мекунанд.

Дар марҳилаи II, глутатион S-трансферазаҳо, N-ацетилтрансферазаҳо фарқ мекунанд. UGT, сульфотрансфераза ва метилтрансфераза монанди TPMT ё COMT. Вариантҳои ин ферментҳо бо заҳролудшавии мушаххас алоқаманданд. Агар бартарафкунӣ аз ҷониби генетика суст карда шавад, дору бо доираи танги терапевтӣ метавонад ба консентратсияи хатарнок расад.

Ҳадафҳои маводи мухаддир низ муҳиманд: полиморфизмҳо дар генҳо, ки рамзгузорӣ мекунанд гирандагон функсия ё ифодаи онҳоро тағир диҳед ва ҳассосият ё хатари таъсири манфиро тағир диҳед. Ба ҳамин монанд, Интиқолдиҳандагони ABC ба монанди P-gp (ABCB1/MDR1) азхудкунӣ, тақсимот ва хориҷшавиро тағир медиҳад, ки ба экспозиция ва вокуниши бофта таъсир мерасонад.

Хулоса, вокуниш ба маводи мухаддир бо таъсири мутақобилаи байни онҳо шарҳ дода мешавад фармакокинетика (ADME) y фармакодинамика, ҳам аз ҷониби генетикаи бемор ва баъзан аз ҷониби худи геноми варам дар онкология модул карда мешавад.

Фенотипҳои метаболизм: аз ултра зуд то суст

Вобаста аз фаъолияти маҷмӯии ферментҳо, шахсро метавон ҳамчун тасниф кард метаболизатори ултра-суръат, зуд, муқаррарӣ, мобайнӣ ё сустИн тамға "хуб ё бад" нест: аҳамияти он аз маводи мухаддир ва фаъол будани он вобаста аст пешгузашта.

Агар шахс метаболизатори сусти роҳе бошад, ки маводи мухаддирро ғайрифаъол мекунад, онҳо метавонанд сатҳи баландро ҷамъ кунанд ва ҳозиранд заҳролудшавӣ. Баръакс, агар ҳамон роҳ як пешгузаштаро фаъол созад, метаболизатори суст дорои компонентҳои фаъол камтар мешавад ва нокомии табобатӣ. Аз ин рӯ, дастурҳои клиникӣ тавсияҳоро дар асоси дору ва фенотип танзим мекунанд.

• Ultrafast: маводи мухаддирро хеле зуд табдил медиҳад ё нест мекунад; дар сурати гум шудани самаранокӣ метавонад вояи баландтар ё алтернативӣ талаб карда шавад.
• Миёна / суст: зиёд шудани таъсири доруҳои фаъол; хатари рӯйдодҳои номатлуб ва зарурати кам кардани вояи ё худдорӣ аз дору.
• оддӣ: фаъолияти пешбинишавандаи фермент; Миқдори стандартӣ одатан риоя карда мешавад, ки омилҳои генетикиро назорат мекунанд.

Илова ба ДНК, вокуниши ниҳоӣ аз ҷониби модул карда мешавад синну сол, ҷинс, вазн, парҳез, бемориҳои ҳамроҳ ва полифармакия, ки метавонад роҳҳои мубодилаи моддаҳоро ба вуҷуд орад ё боздорад ва консентратсияи маводи мухаддирро тағир диҳад.

Чӣ тавр мо таҳқиқ мекунем: генҳои номзад, GWAS ва панелҳо

Ду стратегияи классикӣ барои кашфи ассотсиатсияҳои генҳо вуҷуд доранд. Аввалин аст омӯзиши генҳои номзад, ба мубодилаи моддаҳо, интиқол ё генҳои ҳадаф нигаронида шудааст, бештар иқтисодӣ ва мустақим барои тасдиқи муносибатҳои генотип-фенотип.

Дуюм, GWAS (тадқиқотҳои ассотсиатсияи геномӣ) профилҳои генетикиро байни гурӯҳҳо (ҳолатҳо ва назорат) муқоиса мекунанд ва вариантҳои марбут ба вокуниш, самаранокӣ ё заҳролудро муайян мекунанд. Бо паст шудани хароҷоти пайдарпай, Ин тадқиқотҳо бозёфтҳоро ба вуҷуд оварданд дар бисёр соҳаҳои табобатӣ.

Дар лабораторияи клиникӣ пайдарпайии тамоми геномҳо (WGS) идеали техникӣ мебошад, аммо аз сабаби арзиш он дар айни замон асосан истифода мешавад. exome (WES) ва панелҳои мақсаднок. Панели оптималӣ дар бар мегирад маркерҳои фармакокинетикӣ ва фармакодинамикӣ, вариантҳо бо далелҳои функсионалӣ ва басомади муфиди аҳолӣ барои доруҳои маъмулан истифодашаванда.

Барои стандартизатсия кардани амалия, роҳнамоҳо ва пойгоҳҳои дониш ҷамъоварӣ карда мешаванд далелҳои клиникӣ ва тавсияҳои истфода ё интихоби алтернативаҳо дар асоси генотип. Ин дастурҳо тарҷумаи натиҷаҳои санҷишро ба қарорҳои амалии табобатӣ осонтар мекунанд.

Намунаҳои клиникӣ, ки генетика фарқиятро ба вуҷуд меорад

Баъзе сенарияҳо ба таври қатъӣ муқаррар карда шудаанд. Масалан, ба клопидогрел Ин як пешгузаштаест, ки биоактивизатсияаш аз CYP2C19 вобаста аст. Вариантҳои аз даст додани функсия бо насли поёнии метаболитҳои фаъол ва нокомии бештари табобатӣ; дар ин ҳолатҳо тавсия дода мешавад, ки ба дигар агенти зидди тромбоцитӣ гузаред.

ба фторпиримидинҳо (5-ФУ, капецитабин) бо вариантҳои дар DPYD: Паст шудани фаъолияти фермент хатари заҳролудшавии шадидро зиёд мекунад, аз ин рӯ бисёр дастурҳо пешниҳод мекунанд ислоҳи вояи ё алтернативаҳо дар интиқолдиҳандагони аллелҳои хавф.

Ҳангоми опиоидҳо, тағирёбии роҳҳои CYP метавонад тавлиди метаболитҳои фаъолро тағир диҳад ва хатари пайдоиши онҳоро зиёд кунад. депрессияи роҳи нафас Агар метаболизм вобаста ба маводи мухаддир ғайриоддӣ баланд ё паст бошад. Ин нишон медиҳад, ки чӣ гуна фенотипи метаболизатсия тавозуни фоида ва хатарро тағир медиҳад.

Ҳолати дигар ин миопатия мебошад симвастатин: Вариантҳо дар интиқолдиҳандаҳои ҷигар (масалан, SLCO1B1) гирифтанро коҳиш медиҳанд ва консентратсияи плазмаи онро зиёд мекунанд, ки бо он алоқаманд аст осеби мушакҳо ва дар интихоб ё истфода эҳтиёткор буданро талаб мекунад.

Ассотсиатсияҳо байни HLA-ҳои муайян ва аксуламалҳои шадиди пӯст ба монанди синдроми Стивенс-Ҷонсон ё некролизи токсикии эпидермалӣ ва майл ба гипертермияи ашаддӣ бо агентҳои анестетикӣ дар заминаҳои мушаххаси генетикӣ.

Санҷиши фармакогеномӣ: он чиро таҳлил мекунад ва чӣ гуна он иҷро карда мешавад

Санҷишро дар оби даҳон, тампончаи даҳон ё хун гузаронидан мумкин аст. Лаборатория ДНК-ро истихроҷ мекунад ва вариантҳоеро таҳлил мекунад, ки ба доруҳое, ки дар дастурҳои клиникӣ фаро гирифта шудаанд, таъсир мерасонанд. Натиҷаҳо дар тӯли ҳаёт тағир намеёбанд (генотипи шумо боқӣ мемонад), гарчанде ки тафсирҳо ҳангоми таҳаввулоти далелҳо нав карда мешаванд.

Дар амалияи клиникӣ гузоришҳо генҳо, генотипҳо, фенотипҳоро нишон медиҳанд (масалан, метаболизатори мобайнӣ) ва тавсияҳо: миқдорро танзим кунед, алтернатива интихоб кунед ё доруро бо мониторинг идома диҳед. Муҳим аст, ки тағиротҳои табобат ҳамеша ворид карда шаванд мутахассиси соҳаи тиб.

Баъзе лабораторияҳо барои беморони гирифтори полифармакия панелҳои ҳамаҷониба пешниҳод мекунанд. Ин усули пешгирикунанда имкон медихад аз дорухатҳои хатарнок худдорӣ намоед аз оғози табобат, ба ҷои вокуниш пас аз ҳодисаи номатлуб.

Маҳдудиятҳо ва мушкилоте, ки мо ҳанӯз бояд бартараф кунем

Монеаҳо боқӣ мондаанд: набудани лабораторияҳои камхарҷ, стандартҳои сифат дастурҳо ва кафолатҳои дақиқи ҳуқуқӣ/ахлоқӣ, инчунин камбуди мутахассисоне, ки барои тафсири натиҷаҳо омӯзонида шудаанд.

Маҳдудияти дигари маъмулӣ вақти вокуниш аст: агар санҷишҳо пас аз ҳодисаи номатлуб анҷом дода шаванд, онҳо як қисми арзиши пешгирикунандаи худро гум мекунанд. Аз ин рӯ, барои моделҳои пешгирикунанда (генотипсозии пешгирикунанда) ба таърихи клиникӣ ва системаҳои дастгирии тасмим.

Ҳаҷми маълумот инчунин як мушкилот аст: ҳамгироӣ, тафсир ва нигоҳ доштани маълумоти геномӣ бехатар ва бо камхарҷ сармоягузорӣ ба инфрасохтор ва идоракунии маълумотро талаб мекунад.

Ниҳоят, бештар лозим аст омӯзиши клиникӣ ва асбобхои истифодаашон осон. Далелҳо зуд ҷамъ мешаванд, аммо табдил додани он ба қарорҳои дақиқи клиникӣ як қадами муҳим дар роҳи табдил додани реҷаи фармакогеномика мебошад.

Фармакогеномика ва фармакогенетика: онҳо як чиз нестанд.

La фармакогенетика ба он ишора мекунад, ки чӣ гуна тағирот дар генҳои мушаххас ба мубодилаи моддаҳо ва вокуниш ба маводи мухаддир таъсир мерасонанд. фармакогеномика Он таваҷҷӯҳро ба тамоми геном васеъ мекунад ва илова бар тағирот дар ДНК ҷанбаҳои геномро дар бар мегирад. ифодаи ген ки вокуниши фармакологиро танзим мекунанд.

Дар адабиёт, ҳарду истилоҳ солҳо ба ҷои ҳамдигар истифода мешуданд, аммо болоравии геномика фарқияти дақиқтар: фармакогенетика як ҷузъи фармакогеномика аст, на синоними он.

Кай бояд санҷиши фармакогеномӣ дархост карда шавад

Ин махсусан пеш аз оғози маводи мухаддир муфид аст хавфи баланди заҳролудшавӣ бо вариантҳои маълум алоқаманд (масалан, тиопуринҳо ва TPMT/NUDT15; фторпиримидинҳо ва DPYD; карбамазепин ва HLA), дар нокомиҳои табобатӣ номаълум ё вақте ки полифарматсия ба нақша гирифта шудааст.

Инчунин барои бемороне, ки бо мурури замон таъсири зиёди маводи мухаддир пешбинӣ шудааст, оқилона аст: Натиҷаи генетикӣ барои ҳаёт эътибор дорад ва ҳар дафъае, ки дорухат таъин карда мешавад, машварат кардан мумкин аст..

Барои ба ҳадди аксар расонидани арзиши онҳо, натиҷаҳо бояд ба ин ҳамгиро карда шаванд сабти электронии тиббӣ бо огоҳиҳо ва қоидаҳои қарор, ва ҳамроҳ бо омӯзиш барои дастаи тандурустӣ.

Фармакогеномика, хуб амалӣ карда мешавад, ҳамчун як қабати иловагии амният амал мекунад, ки ба доварии клиникӣ илова мекунад, фармакологияи классикӣ ва афзалиятҳои бемор барои роҳнамоии беҳтарин варианти табобатӣ.

Далелҳо ва технологияҳо босуръат пеш рафта истодаанд ва бо онҳо имкони гирифтани табобати ҳар як шахс ба биологияи худ бештар мувофиқ аст. Бо дастаҳои омӯзонидашуда, дастурҳои равшан ва маълумоти муттаҳидшуда, рецепти дақиқ дигар истисно нахоҳад буд ба амалияи маъмул табдил ёбад.