什么是药物基因组学：完整指南、基因、示例和测试

近年来，医学已从“一刀切”的模式转向明显的个性化治疗，药物基因组学就是其中的原因之一。该学科研究 我们的基因变异如何影响对药物的反应，目的是在正确的时间开出正确的药物、正确的剂量。

这种模式转变使我们能够在处方过程中摒弃反复试验，并减少不良反应。这绝非易事： 药物不良反应是一个公共卫生问题 也是住院和死亡的重要原因。药物基因组学提供了在开始治疗之前预测其有效性和安全性的工具。

什么是药物基因组学？它为何重要？

药物基因组学结合了 药理 （药物研究）和 基因组学 （基因及其功能研究）旨在了解某些DNA变异及其表达如何改变治疗反应。这可以进行微调 根据基因特征选择药物和剂量 每个患者的。

在实践中，这意味着从“一刀切”的方法转向精准的方法。 许多药物对每个人的作用并不相同。 有些基因突变会导致携带特定变异的患者出现严重毒性。有了基因信息，临床医生可以降低风险并改善治疗效果。

从“一刀切”医疗到“个性化医疗”

现代医学追求“在正确的时间，以正确的剂量使用正确的药物”。为了实现这一目标，我们必须考虑到个体间巨大的差异。 对药物的反应取决于遗传、表观遗传和环境因素，并且每种药物的贡献各不相同。

一个典型的例子是华法林：其最佳剂量由遗传决定（CYP2C9，VKORC1）以及年龄、性别、体重、吸烟或相互作用等非遗传变量的影响。整合所有这些参数 改善剂量预测并减少不良事件.

今天我们知道 超过 90% 的人口携带至少一种可能具有治疗潜力的药物遗传学变异目前已有数百种药物符合药物基因组学的考量，并已获得监管机构的认可。这强化了将遗传学纳入处方的临床实用性。

展望未来，药物基因组学将成为以下领域个性化治疗的关键 心脏病学、肿瘤学、神经病学或肺病学并加速开发新的、更安全、更有效的药物。

决定反应的基因、生物标志物和途径

遗传变异通常通过以下方式测量 生物标记物 单核苷酸多态性（SNP）是最常见的遗传变异类型。这些变异可以改变代谢酶、受体或转运蛋白，从而 修改功效或安全性 一种药物。

在代谢（第一阶段）中，酶家族 CYP450 分解大量药物。其命名基于家族、亚家族和酶（例如 CYP2E1），等位基因变体使用“星号”系统注释（*1、*2、*3……)。这些基因的变化会产生 代谢表型 决定血浆水平和临床反应。

在第二阶段，谷胱甘肽S-转移酶、N-乙酰转移酶脱颖而出。 UGT、磺基转移酶和甲基转移酶，例如 TPMT 或 COMT。这些酶的变异与特定的毒性相关。如果消除速度因遗传因素而减慢，治疗范围较窄的药物 可达到危险浓度.

药物靶点也很重要：编码基因的多态性 接收者 改变其功能或表达，并改变其敏感性或不良反应的风险。同样地， ABC转运蛋白 像 P-gp（ABCB1/MDR1）这样的物质可以改变吸收、分布和消除，影响组织的暴露和反应。

简而言之，对药物的反应可以通过以下相互作用来解释： 药代动力学（ADME） y 药效学，既受患者基因的调节，有时也受肿瘤学中肿瘤基因组本身的调节。

代谢表型：从超快到慢

根据总酶活性，个体可分为 超快速、快速、正常、中速或慢速代谢者这个标签本身没有“好或坏”之分：它的相关性取决于药物本身以及它是否具有活性或 前体药物.

如果一个人的代谢途径缓慢，导致药物失活，他们可能会积累高水平，并出现 毒性相反，如果同一途径激活前体药物，缓慢代谢者将具有较少的活性成分，并且 治疗失败这就是为什么临床指南会根据药物和表型调整建议。

• 超快：非常迅速地转化或消除药物；如果失去疗效，可能需要更高或替代剂量。
• 中速/慢速：增加接触活性药物的机会；发生不良事件的风险，需要减少剂量或避免服用该药物。
• 正常：预期的酶活性；通常遵循标准剂量，监测非遗传因素。

除了 DNA 之外，最终的反应还受到 年龄、性别、体重、饮食、合并症和多种药物治疗，它可以诱导或抑制代谢途径并改变药物浓度。

我们如何研究：候选基因、GWAS 和面板

发现基因-药物关联有两种经典策略。第一种是 候选基因研究，专注于代谢、运输或靶基因，更经济、更直接地验证基因型-表型关系。

第二， 全球风电系统 全基因组关联研究（GSA）比较不同组（病例组和对照组）的基因图谱，并识别与疗效、疗效或毒性相关的变异。随着测序成本的下降， 这些研究推动了研究结果 在多个治疗领域。

在临床实验室中，全基因组测序（WGS）是理想的技术，但由于成本原因，目前主要使用 外显子组（WES） 和目标面板。最佳面板包括 药代动力学和药效学标志物，具有功能证据和常用药物有用群体频率的变体。

为了规范实践，有指南和知识库收集 临床证据 以及根据基因型推荐剂量或选择替代方案。这些指南使检测结果更容易转化为切实可行的治疗决策。

基因发挥作用的临床案例

有些场景已经确定。例如， 氯吡格雷 它是一种前体药物，其生物活性依赖于CYP2C19。功能丧失的变体与 活性代谢物的生成较少 以及更多的治疗失败；在这些情况下，建议改用另一种抗血小板药物。

该 氟嘧啶类 （5-FU、卡培他滨）受 DPYD：酶活性降低会增加严重毒性的风险，这就是为什么许多指南建议 剂量调整或替代方案 在风险等位基因的携带者中。

对于阿片类药物，CYP 通路的变化可能会改变活性代谢物的生成，并增加 呼吸抑制 代谢是否异常高或低取决于药物。这说明了代谢表型如何改变效益-风险平衡。

另一例是肌病 辛伐他汀：肝脏转运蛋白的变异（例如 SLCO1B1）会降低吸收量并增加其血浆浓度，这与 肌肉损伤 并且需要谨慎选择或剂量。

某些 HLA 与 严重的皮肤反应 如史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症，以及易患 恶性高热 与特定遗传背景下的麻醉剂。

药物基因组学测试：分析什么以及如何进行

检测可以采用唾液、口腔拭子或血液。实验室提取DNA，并分析影响临床指南所涵盖药物的变异。 结果在整个生命过程中不会改变 （您的基因型仍然存在），尽管随着证据的发展，解释也会更新。

在临床实践中，报告显示基因、基因型、表型（例如， 中间代谢者) 和建议：调整剂量、选择替代方案或在监测下继续用药。治疗方案的调整至关重要 医疗保健专业人员.

一些实验室为接受多种药物治疗的患者提供全面的检测。这种预防性方法可以 避免有风险的处方 从治疗开始就采取相应措施，而不是在发生不良事件后才做出反应。

我们仍需克服的限制和挑战

障碍依然存在：缺乏具有成本效益的实验室， 质量标准 明确的法律/道德准则和保障，以及缺乏经过培训的解释结果的专业人员。

另一个常见的限制是响应时间：如果在不良事件发生后进行检测，则会失去部分预防价值。因此，推动 先发制人的模型 （预防性基因分型）融入临床病史和决策支持系统。

数据量也是一个挑战：整合、解释和存储基因组信息，并保证其安全 低成本 需要对基础设施和数据治理进行投资。

最后，还需要更多 临床培训 以及易于使用的工具。证据正在迅速积累，但将其转化为清晰的临床决策是药物基因组学常规化的关键一步。

药物基因组学与药物遗传学：它们不是一回事。

La 遗传药理学 指的是特定基因的变化如何影响新陈代谢和对药物的反应。 药物基因组学 它将焦点扩大到整个基因组，除了 DNA 的变化外，还纳入了 基因表达 调节药理反应。

在文献中，这两个术语多年来一直互换使用，但基因组学的兴起巩固了 更精确的区分：药物遗传学是药物基因组学的一部分，而不是其同义词。

何时申请药物基因组学测试

在开始服用以下药物之前尤其有用 高毒性风险 与已知变异（例如硫嘌呤和 TPMT/NUDT15；氟嘧啶和 DPYD；卡马西平和 HLA）相关， 治疗失败 原因不明或计划进行多种药物治疗。

对于预计在一段时间内会多次接触药物的患者，以下做法也是合理的： 基因检测结果终身有效，每次开处方时都可以参考。.

为了最大限度地发挥其价值，结果必须融入 电子病历 带有警报和决策规则，并伴随对医疗团队的培训。

药物基因组学，实施良好， 作为额外的安全层，增强临床判断、经典药理学和患者偏好来指导最佳治疗选择。

证据和技术正在快速进步，随之而来的是，每个人都有可能获得更符合自身生物学特征的治疗。凭借训练有素的团队、清晰的指导方针和整合的数据， 精准处方将不再是例外 成为普遍做法。