Dược lý di truyền học là gì: hướng dẫn đầy đủ, gen, ví dụ và xét nghiệm

Trong những năm gần đây, y học đã chuyển từ phương pháp tiếp cận chung cho tất cả sang phương pháp tiếp cận mang tính cá nhân hóa cao, và dược lý di truyền học là một trong những lý do. Ngành này nghiên cứu Biến thể di truyền của chúng ta ảnh hưởng đến phản ứng với thuốc như thế nào, với mục đích kê đơn đúng thuốc, đúng liều lượng và đúng thời điểm.

Sự thay đổi mô hình này cho phép chúng ta loại bỏ việc thử nghiệm và sai sót trong việc kê đơn và giảm thiểu các phản ứng có hại. Đây không phải là một thành tựu nhỏ: Phản ứng có hại của thuốc là một vấn đề sức khỏe cộng đồng và là nguyên nhân đáng kể gây nhập viện và tử vong. Dược lý di truyền học cung cấp các công cụ để dự đoán hiệu quả và tính an toàn của một phương pháp điều trị trước khi bắt đầu.

Dược lý di truyền là gì và tại sao nó lại quan trọng?

Dược lý di truyền kết hợp dược lý học (nghiên cứu về thuốc) và hệ gen (nghiên cứu về gen và chức năng của chúng) để hiểu cách các biến thể DNA nhất định và biểu hiện của chúng thay đổi phản ứng với các phương pháp điều trị. Điều này cho phép tinh chỉnh thuốc và liều lượng dựa trên hồ sơ di truyền của mỗi bệnh nhân.

Trên thực tế, điều này có nghĩa là chuyển từ cách tiếp cận "một kích thước phù hợp với tất cả" sang cách tiếp cận chính xác. Nhiều loại thuốc không có tác dụng giống nhau đối với tất cả mọi người. và một số có thể gây độc tính nghiêm trọng ở những người mang biến thể đặc hiệu. Với thông tin di truyền, các bác sĩ lâm sàng có thể giảm thiểu rủi ro và cải thiện kết quả điều trị.

Từ thuốc phù hợp với mọi người đến thuốc cá nhân hóa

Y học hiện đại theo đuổi "thuốc đúng, đúng liều, đúng thời điểm". Để đạt được điều này, chúng ta phải xem xét đến sự khác biệt rất lớn giữa các cá nhân. Phản ứng với thuốc phụ thuộc vào các yếu tố di truyền, biểu sinh và môi trườngvà sự đóng góp của mỗi loại khác nhau tùy thuộc vào loại thuốc.

Một ví dụ điển hình là warfarin: liều tối ưu của nó được xác định bởi yếu tố di truyền (CYP2C9, VKORC1) và các biến số phi di truyền như tuổi tác, giới tính, cân nặng, hút thuốc hoặc tương tác. Tích hợp tất cả các thông số này Cải thiện dự đoán liều lượng và giảm các tác dụng phụ.

Ngày nay chúng ta biết rằng Hơn 90% dân số mang ít nhất một biến thể dược lý di truyền có khả năng tác độngvà có hàng trăm loại thuốc có cân nhắc về dược lý di truyền được các cơ quan quản lý công nhận. Điều này củng cố tính hữu ích lâm sàng của việc kết hợp di truyền học vào kê đơn.

Nhìn về tương lai, dược lý di truyền sẽ là chìa khóa để cá nhân hóa các liệu pháp trong các lĩnh vực như tim mạch, ung thư, thần kinh hoặc phổivà đẩy nhanh quá trình phát triển các loại thuốc mới, an toàn hơn và hiệu quả hơn.

Gen, dấu ấn sinh học và con đường quyết định phản ứng

Sự biến đổi di truyền thường được đo bằng dấu ấn sinh học như các đa hình nucleotide đơn (SNP). Các biến thể này có thể làm thay đổi các enzyme chuyển hóa, thụ thể hoặc chất vận chuyển, và do đó sửa đổi hiệu quả hoặc tính an toàn của một loại thuốc.

Trong quá trình trao đổi chất (giai đoạn I), nhóm enzyme CYP450 phân hủy một lượng lớn thuốc. Danh pháp của nó dựa trên họ, phân họ và enzyme (ví dụ: CYP2E1), và các biến thể alen được chú thích bằng hệ thống "sao" (*1, *2, *3…). Những thay đổi trong các gen này tạo ra kiểu hình chuyển hóa xác định nồng độ huyết tương và phản ứng lâm sàng.

Ở giai đoạn II, glutathione S-transferase, N-acetyltransferase, nổi bật hơn cả. UGT, sulfotransferase và methyltransferase như TPMT hoặc COMT. Các biến thể của các enzyme này có liên quan đến các độc tính cụ thể. Nếu quá trình đào thải bị chậm lại do di truyền, một loại thuốc có phạm vi điều trị hẹp có thể đạt đến nồng độ nguy hiểm.

Các mục tiêu thuốc cũng quan trọng: đa hình trong các gen mã hóa cho thụ thể thay đổi chức năng hoặc biểu hiện của chúng và thay đổi độ nhạy cảm hoặc nguy cơ tác dụng phụ. Tương tự như vậy, Máy vận chuyển ABC giống như P-gp (ABCB1/MDR1) làm thay đổi quá trình hấp thụ, phân phối và đào thải, ảnh hưởng đến phản ứng và sự tiếp xúc của mô.

Tóm lại, phản ứng với thuốc được giải thích bằng sự tương tác giữa dược động học (ADME) y dược động học, cả hai đều được điều chỉnh bởi gen của bệnh nhân và đôi khi, bởi chính bộ gen khối u trong ung thư học.

Kiểu hình trao đổi chất: từ cực nhanh đến chậm

Tùy thuộc vào hoạt động của enzyme tổng hợp, một cá nhân có thể được phân loại thành người chuyển hóa cực nhanh, nhanh, bình thường, trung bình hoặc chậmNhãn này không phải là "tốt hay xấu" theo nghĩa đen: mức độ liên quan của nó phụ thuộc vào loại thuốc và liệu nó có hoạt động hay không. tiền chất.

Nếu một người có quá trình chuyển hóa chậm của một con đường làm bất hoạt thuốc, họ có thể tích tụ nồng độ cao và biểu hiện độc tínhNgược lại, nếu cùng một con đường đó kích hoạt một tiền chất thuốc, một chất chuyển hóa chậm sẽ có ít thành phần hoạt chất hơn và thất bại điều trị. Đó là lý do tại sao các hướng dẫn lâm sàng điều chỉnh khuyến nghị dựa trên thuốc và kiểu hình.

• Siêu nhanh: chuyển hóa hoặc đào thải thuốc rất nhanh; có thể cần liều cao hơn hoặc liều thay thế nếu mất hiệu quả.
• Trung bình/chậm: tăng phơi nhiễm với thuốc đang hoạt động; nguy cơ xảy ra tác dụng phụ và cần giảm liều hoặc tránh dùng thuốc.
• Bình thường: hoạt động của enzyme dự kiến; thường tuân theo liều chuẩn, theo dõi các yếu tố không di truyền.

Ngoài DNA, phản ứng cuối cùng được điều chỉnh bởi tuổi, giới tính, cân nặng, chế độ ăn uống, bệnh đi kèm và dùng nhiều loại thuốc, có thể gây ra hoặc ức chế các con đường chuyển hóa và thay đổi nồng độ thuốc.

Cách chúng tôi nghiên cứu: gen ứng viên, GWAS và bảng điều khiển

Có hai chiến lược cổ điển để khám phá mối liên hệ giữa gen và thuốc. Chiến lược đầu tiên là nghiên cứu gen ứng viên, tập trung vào quá trình trao đổi chất, vận chuyển hoặc gen mục tiêu, kinh tế hơn và trực tiếp hơn để xác nhận mối quan hệ kiểu gen-kiểu hình.

Thứ hai, GWAS (nghiên cứu liên kết toàn bộ hệ gen) so sánh hồ sơ di truyền giữa các nhóm (ca bệnh và nhóm chứng) và xác định các biến thể liên quan đến đáp ứng, hiệu quả hoặc độc tính. Với việc giảm chi phí giải trình tự, Những nghiên cứu này đã thúc đẩy những phát hiện trong nhiều lĩnh vực điều trị.

Trong phòng thí nghiệm lâm sàng, giải trình tự toàn bộ bộ gen (WGS) là lý tưởng về mặt kỹ thuật, nhưng do chi phí nên hiện nay chủ yếu được sử dụng exome (WES) và các bảng điều khiển được nhắm mục tiêu. Một bảng điều khiển tối ưu bao gồm các dấu hiệu dược động học và dược lực học, các biến thể có bằng chứng chức năng và tần suất quần thể hữu ích cho các loại thuốc thường dùng.

Để chuẩn hóa việc thực hành, có những hướng dẫn và cơ sở kiến ​​thức thu thập bằng chứng lâm sàng và khuyến nghị về liều lượng hoặc lựa chọn các phương án thay thế dựa trên kiểu gen. Những hướng dẫn này giúp việc chuyển đổi kết quả xét nghiệm thành các quyết định điều trị khả thi trở nên dễ dàng hơn.

Các ví dụ lâm sàng trong đó di truyền tạo nên sự khác biệt

Một số kịch bản đã được thiết lập chắc chắn. Ví dụ, clopidogrel Đây là một tiền chất có hoạt tính sinh học phụ thuộc vào CYP2C19. Các biến thể mất chức năng có liên quan đến thế hệ chất chuyển hóa hoạt động thấp hơn và nhiều trường hợp thất bại trong điều trị; trong những trường hợp này, nên chuyển sang dùng thuốc chống tiểu cầu khác.

Cái fluoropyrimidine (5-FU, capecitabine) bị ảnh hưởng bởi các biến thể trong DPYD: Hoạt động của enzyme giảm làm tăng nguy cơ ngộ độc nghiêm trọng, đó là lý do tại sao nhiều hướng dẫn đề xuất điều chỉnh liều lượng hoặc các phương án thay thế ở những người mang alen nguy cơ.

Với opioid, sự thay đổi trong các con đường CYP có thể làm thay đổi quá trình tạo ra các chất chuyển hóa hoạt động và làm tăng nguy cơ suy hô hấp Nếu quá trình chuyển hóa cao hoặc thấp bất thường tùy thuộc vào loại thuốc. Điều này minh họa cách kiểu hình chuyển hóa thay đổi sự cân bằng lợi ích-rủi ro.

Một trường hợp khác là bệnh cơ với simvastatin: Các biến thể trong chất vận chuyển gan (ví dụ, SLCO1B1) làm giảm sự hấp thu và làm tăng nồng độ huyết tương của nó, điều này có liên quan đến tổn thương cơ và cần thận trọng khi lựa chọn hoặc liều lượng.

Sự liên kết giữa một số HLA và phản ứng da nghiêm trọng chẳng hạn như hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử biểu bì nhiễm độc, và khuynh hướng tăng thân nhiệt ác tính với các tác nhân gây mê trong bối cảnh di truyền cụ thể.

Xét nghiệm dược lý di truyền: phân tích những gì và thực hiện như thế nào

Xét nghiệm có thể được thực hiện bằng nước bọt, tăm bông lấy từ miệng hoặc máu. Phòng xét nghiệm sẽ chiết xuất DNA và phân tích các biến thể ảnh hưởng đến thuốc được quy định trong hướng dẫn lâm sàng. Kết quả không thay đổi trong suốt cuộc đời (kiểu gen của bạn vẫn giữ nguyên), mặc dù các diễn giải sẽ được cập nhật khi bằng chứng có sự thay đổi.

Trong thực hành lâm sàng, các báo cáo chỉ ra gen, kiểu gen, kiểu hình (ví dụ: chất chuyển hóa trung gian) và các khuyến nghị: điều chỉnh liều, chọn phương pháp thay thế hoặc tiếp tục dùng thuốc nhưng phải theo dõi. Điều quan trọng là phải luôn thay đổi phác đồ điều trị. một chuyên gia chăm sóc sức khỏe.

Một số phòng xét nghiệm cung cấp các bảng xét nghiệm toàn diện cho bệnh nhân đang dùng nhiều loại thuốc. Phương pháp tiếp cận phòng ngừa này cho phép tránh các đơn thuốc có nguy cơ ngay từ khi bắt đầu điều trị, thay vì phản ứng sau khi xảy ra tác dụng phụ.

Những hạn chế và thách thức mà chúng ta vẫn cần phải vượt qua

Các rào cản vẫn tồn tại: thiếu các phòng thí nghiệm hiệu quả về chi phí, tiêu chuẩn chất lượng các hướng dẫn và đảm bảo pháp lý/đạo đức được xác định rõ ràng, cũng như khoảng cách về số lượng chuyên gia được đào tạo để diễn giải kết quả.

Một hạn chế phổ biến khác là thời gian phản hồi: nếu các xét nghiệm được thực hiện sau một sự kiện bất lợi, chúng sẽ mất đi một số giá trị phòng ngừa. Do đó, việc thúc đẩy mô hình phòng ngừa (phân tích kiểu gen phòng ngừa) được tích hợp vào lịch sử lâm sàng và hệ thống hỗ trợ quyết định.

Khối lượng dữ liệu cũng là một thách thức: tích hợp, giải thích và lưu trữ thông tin bộ gen một cách an toàn và với chi phí thấp đòi hỏi đầu tư vào cơ sở hạ tầng và quản trị dữ liệu.

Cuối cùng, cần nhiều hơn nữa đào tạo lâm sàng và các công cụ dễ sử dụng. Bằng chứng tích lũy nhanh chóng, nhưng việc biến chúng thành các quyết định lâm sàng rõ ràng là bước quan trọng để đưa dược lý di truyền học trở thành quy trình thường quy.

Dược lý di truyền học so với dược lý di truyền học: chúng không giống nhau.

La dược di truyền học đề cập đến cách các biến thể trong các gen cụ thể ảnh hưởng đến quá trình trao đổi chất và phản ứng với thuốc. dược học di truyền Nó mở rộng sự tập trung vào toàn bộ bộ gen và, ngoài những thay đổi trong DNA, còn kết hợp các khía cạnh của biểu hiện gen điều chỉnh phản ứng dược lý.

Trong tài liệu, cả hai thuật ngữ này đã được sử dụng thay thế cho nhau trong nhiều năm, nhưng sự phát triển của ngành gen đã củng cố một sự phân biệt chính xác hơn: dược di truyền học là một phần của dược di truyền học, không phải là từ đồng nghĩa của nó.

Khi nào cần yêu cầu xét nghiệm dược lý di truyền

Nó đặc biệt hữu ích trước khi bắt đầu dùng thuốc với nguy cơ độc tính cao liên quan đến các biến thể đã biết (ví dụ, thiopurine và TPMT/NUDT15; fluoropyrimidine và DPYD; carbamazepine và HLA), trong thất bại điều trị không rõ nguyên nhân hoặc khi có kế hoạch dùng nhiều loại thuốc.

Điều này cũng hợp lý đối với những bệnh nhân dự kiến ​​sẽ tiếp xúc với nhiều loại thuốc theo thời gian: Kết quả di truyền có giá trị trọn đời và có thể được tham khảo mỗi khi kê đơn thuốc..

Để tối đa hóa giá trị của chúng, các kết quả phải được tích hợp vào hồ sơ sức khỏe điện tử với các cảnh báo và quy tắc quyết địnhvà kèm theo đào tạo cho đội ngũ chăm sóc sức khỏe.

Dược lý di truyền, được triển khai tốt, hoạt động như một lớp bảo mật bổ sung giúp tăng cường khả năng phán đoán lâm sàng, dược lý học cổ điển và sở thích của bệnh nhân để hướng dẫn lựa chọn phương pháp điều trị tốt nhất.

Bằng chứng và công nghệ đang tiến bộ nhanh chóng, cùng với đó là khả năng mỗi người được điều trị phù hợp hơn với sinh học của mình. Với đội ngũ được đào tạo bài bản, hướng dẫn rõ ràng và dữ liệu tích hợp, đơn thuốc chính xác sẽ không còn là ngoại lệ nữa trở thành thông lệ phổ biến.